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上《奏请二世行督责书》以后，李斯与二世的关系，得到缓解；对于李由和李斯的追究，一时也平静下来；李斯家族的禄位，无害而得以保全。事态的发展，似乎在李斯的算计掌握当中。不过，机关难以算尽，螳螂捕蝉，焉知黄雀在后。二世行督责之术享乐人生，从此深居宫中，再不出来会见群臣。从丞相李斯而下，大臣们见不到皇帝，一切大小政务通通由郎中令赵高居中内外转达。事态的如此发展，则是出于李斯的算计之外。郎中令赵高，成为沟通皇帝和政府、左右帝国政务运行的枢纽。二世政权的权力一步步向赵高偏移。伴随于此，公卿大臣们对于二世皇帝和当前政治的不满，开始集中到赵高身上。
赵高是对政治动向极为敏感的人，大臣们的举动都在他的眼中。赵高专程来见李斯说：“形势严峻，关东地区盗贼不止，眼下皇帝加紧征发徭役修建阿房宫，收敛聚集狗马珍玩等无用之物。臣下忧虑，希望有所劝谏，因为职卑言轻，皇上听不进去。丞相位高权重，当下国政错乱不安，正是奋身极谏的时候。丞相为何不面见皇帝，劝谏直言？”李斯说：“道理何尝不是如此。劝谏皇上的愿望，一直挂在我的心上。眼下皇上深居宫中，不上朝，不见大臣，我是有话无处说，欲谏无门。”赵高说：“如果丞相能够劝谏皇上，入宫面见的机会，由我来安排。”李斯同意了。
赵高有赵高的算计。赵高的算计，是李斯始料不及的。赵高回到宫中以后，他选择二世饮酒作乐、与妇人调情燕乐的时候，派人告知李斯：“皇帝无事休闲，可以前来奏事。”李斯匆匆赶到宫门，上谒求见二世，弄得二世尴尬扫兴。同样的事情，一而再、再而三地反复出现，二世大为恼火。他对李斯的败兴行动，愤然不满，抱怨说：“我闲暇有空的时候多的是，丞相不来，我刚刚入情享乐，丞相就来奏事。丞相究竟是欺我年幼无知，还是有意想败我的兴，现我的丑？”赵高见时机成熟，趁势说道：“臣下也有危险不祥的预感。沙丘之谋，丞相参与其事有功，陛下即位后，丞相没有升迁益封，如今怏怏不乐，意图或许在于裂地封王。陛下不问，臣下也不敢说。丞相是楚国人，长子李由是三川郡守，楚国盗贼陈胜等人都是丞相乡里邻近各县的人，他们在楚国故地公然横行，经过三川地境时，郡守放行而不出击，导致盗贼周文入函谷关逼近咸阳。臣下听说李由与楚国盗贼间有文书往来，因为尚未查明其详细，所以没有上闻于陛下。丞相在宫廷外主持政府，大权在握，威重于陛下，望陛下有所警觉。”二世皇帝将信将疑，同意由赵高追查李由与盗贼往来的事情。
李斯是各处有眼线的人，他知道了这件事。这时候，李斯才知道上了赵高的圈套，大为震怒，顾不得多虑，他通过内廷的关系，绕过赵高，直接上书二世，陈述赵高专权的危险，比之于宋国丞相子罕擅权弑君、齐国权臣田常专权篡国，请求二世及早清除赵高。当时，二世皇帝正在咸阳郊外的甘泉宫游乐，观赏摔跤游戏。他读过李斯的上书后，非常不安，他不相信赵高有篡夺之意，也不愿看见内外支撑自己的两位大臣决裂。他希望李斯和赵高和解，回信极力为赵高辩护说：“擅权生变的危险从何谈起！赵高是仕宦于宫中多年的旧臣，心志不以安稳而松懈，不以危难而变易，行为廉洁，处事干练，凭借自身的努力，以忠诚上进升迁，以信义称职守位。朕甚为看重他，而丞相甚为怀疑他，究竟为何如此？朕年少痛失先父，人事上识知甚少，行事上不习治理，丞相年老，来日不多，不知何日撒手天下，朕不属依赵君，还有谁人可以托靠？赵君为人，精廉强力，下知世事人情，上能尊君适朕，丞相不要多疑。”
李斯收到二世的回信后，对赵高蒙蔽皇帝的疑虑加深。他再次上书二世皇帝，明确指出赵高出自低贱，不识义理而贪权求利，营筑权势而威胁国主，危殆之极而不得不除。同时，他开始行动，联合右丞相冯去疾、将军冯劫等政府大臣，策划对赵高采取非常手段。
二世皇帝自即位以来，兄弟姐妹尽被诛杀，亲情已经断绝了个干净，满朝都是先帝老臣，人人功高位重，威压如芒在背。举目人世间，亲切又爱护自己、唯一可以信任和依赖的人，就是老师赵高了。对于二世来说，赵高不仅是九卿阁僚，是负责宫廷内卫的郎中令，二人间有公的君臣关系；同时，赵高也是老师和亲友，既指导自己的人生又可以倾诉内心的烦恼，二人间有私的师友关系。正如他在回李斯的信中所说，自己年幼失父，人事上没有基础，能力上又不习政事，登帝位不是本心，即位后更感到与天性不相容。经历了周文军兵临城下的危机后，他对于执政完全丧失了自信和兴趣，他由自卑到自暴自弃，他不愿上朝，他怕见群臣，他只想躲在深宫自在，他年纪轻轻却充满了对于岁月流逝、生命苦短的恐惧，他怕死，感到在死的面前人生毫无意义，他只求在眼前的享乐中忘怀。二世的心境，只有老师赵高能够入微体察和妥善安排。赵老师建议说：“陛下富于春秋，对于政务未必精通，身坐朝廷，举措若有不当，难免被大臣们看轻，不是昭示圣明于天下的恰当行事。如果陛下深居禁中，让臣下以及侍中等熟悉法令者接受奏章、据文处理政务的话，大臣们就不敢以疑事上奏，天下都会称陛下为圣主了。”真真是与二世皇帝的心境丝丝入扣，投合到心坎儿尖上。
李斯请求罢免赵高，二世皇帝不能接受。他在给李斯的信中，一方面是极力为老师申辩，一方面已经是近于哀求了。当李斯联络诸位大臣联名请求清除赵高时，二世皇帝害怕了。他害怕大臣们杀掉赵高，便将李斯和大臣们的动向通知了赵高。赵高千恩万谢皇帝的恩情。赵高是为人积极行动的类型，遇事往往先发制人，他反守为攻，以李斯攻击自己的罪名反套李斯。赵高对二世皇帝说：“丞相权倾天下，已成田氏篡齐之势。之所以未发，是因为顾虑臣下尚在；一旦臣下死，丞相将为所欲为。”于是二世做了决定性的选择，他下书谴责李斯及诸位大臣，下令逮捕左丞相李斯、右丞相冯去疾、将军冯劫等主张清除赵高的大臣们，通通交付郎中令赵高处置，追究谋反的罪名。
二世二年七月，右丞相冯去疾、将军冯劫在狱中自杀，左丞相李斯等一大批大臣被诛杀，始皇帝以来的功勋老臣几乎完全被剪除干净。二世任命赵高为丞相，全面托付军国大事，重新组建帝国政府。赵高出任丞相以后，首先对新政府的人事作全面的变动和安排。新政府人事调整的基本原则就是打破论资排辈、看重功劳业绩的传统，越级提拔新人，使贫贱者富贵，拔下位者高官，全面清除始皇帝以来秦政府的大臣阁僚，尽可能选用自己的亲信侧近。对于最关枢要的大臣职位，二世即位以来一直由自己担当的郎中令一职，他任命弟弟赵成接任，便于继续控制宫廷和皇帝，其他大臣阁僚，也都一一做了相应的安排。由内而外，由近而远，咸阳朝廷的政治变动，不可避免地开始影响到各地和前线。
章邯是先帝老臣，李斯的亲信，旧政府的阁僚。李斯被杀，以李斯为首的老臣政府被赵高新人政府取代，章邯在朝廷内部失去了依靠和后援。赵高新政府建立之初，忙于中央政府的改组和政权的巩固，无暇顾及将兵在外的异己。叛乱尚未平息，只要军事进展顺利，新政府当一如既往地使用和支援章邯；然而，一旦前方军情不利，咸阳政变的后果，就在新相和老将之间显露出来。巨鹿之战，王离军被歼灭，身为平叛军总帅、统领中部军掩护王离围攻巨鹿的章邯，当然负有不可推卸的责任，受到朝廷方面的指责。巨鹿之战以后，在项羽所统领的诸侯联军的攻击下，章邯军又连连失利，步步后撤，朝廷方面的督促和责难，与日俱增。
不过，章邯毕竟是坚忍的宿将，他在内外不利的形势下完成撤退收缩，稳住阵脚，从二世三年一月到六月，一直坚守河内一带，迫使项羽所统领的诸侯联军滞留漳河地区达半年之久，与章邯军对峙而不能前进。就在这个期间，楚军别部的刘邦部队，开始西向关中方面进军，开辟了攻秦的第二战场。
刘邦的第一个大挫折
刘邦大难不死，病体不久得到康复，事业也重振旗鼓。经历此事以后，他不仅经受了挫折的磨练，增添了韧性顽强，他更体验到世上人事的反复多变，学会了忍耐和容忍。
史书称刘邦大度能容人，是他能够成功取得天下的要素之一。刘邦的大度，并非是天性宽厚仁慈，而是为了最终的目标，能够自我克制，容忍待人。他的这种克制容忍的肚量，既有天生的素质，也是苦难磨练的结果。他起兵不久，就遭遇了部将雍齿和生地丰邑的反叛，大病几乎不起，堪称人生和事业上第一道苦痛失败的磨练。
二世元年九月，刘邦由芒砀山回到沛县，起兵夺取沛县政权出任沛公以后，马上部署军事，对沛县周边地区展开攻势。
二世二年十月，刘邦领军北上，进攻薛郡的胡陵县和方舆县（今山东鱼台西）。就在这个时候，秦泗水郡的监察长官平带领一支军队往丰邑方面移动。刘邦军迅速南撤，退守丰邑，击退了包围丰邑的秦军。故乡丰邑的威胁解除以后，刘邦加强了丰邑的守备，命令部下雍齿留守，自己带领主力部队向薛郡薛县方向进发。十一月，刘邦军抵达薛县，与秦泗水郡郡守壮统领的秦军交战，秦军被击败，退向薛县和沛县之间的戚县（今山东枣庄市薛城东），被刘邦军追及，郡守壮被刘邦部将左司马曹无伤生擒斩杀。
戚县之战后，刘邦军声威大振，军锋折向西北，攻击薛郡亢父县（今山东济