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赖和本想要求家人再给自己提供几年学费，打算出去留学，但周围的人都劝他自己开业，说一年至少也有几千块钱赚。他看继续求学是不可能了，便顺从了家人的意愿，在家乡彰化开了家诊所。他原以为，自己开业，自己给自己打工，一定比给日本人干自由得多，谁知道诊所开起来才发现更加不自由。殖民政府给台湾籍的开业医生制定了一系列不平等不合理的法律、法规，“什么医师法、药品取缔规则、传染病法规、阿片（即鸦片。）取缔规则、度量衡规则。处处都有法律的干涉，时时要和警吏周旋。他觉得他的身边不时有法律的眼睛在注视他，有法律的绳索要捕获他。他不平极了”
。（赖和自传体小说：《阿四》，《赖和全集》第1卷，（台北）前卫出版社2000年6月版，第268页。）这种不平，也是他日后从事文化抗日斗争的动力之一。
此后，赖和基本上都在家乡彰化行医，只有三四次短暂的离开。第一次是1918年2月，他渡海去厦门，于设在鼓浪屿的博爱医院任职，1919年7月返台。第二次是1923年12月，因治警事件入狱，初囚台中银水殿，后送台北监狱，次年1月获释。第三次是1939年3月，因有病人感染伤寒初期症状；未依法定传染病规则向有关当局申报，竟遭重罚，被迫停业半年。其实这是表面的理由，真相正如赖和之孙赖恒颜在《我的祖父懒云先生》一文中所说：“他的文章和作为相当为当时的有关单位头痛，被停止行医半年，两次入狱。”利用停业的空闲，赖和赴日本，转东北，到北平游历。最后一次是1941年12月8日（珍珠港事件次日），殖民者以“莫须有”罪名，再次将他投入囹圄。此时他已身染沉疴，但仍气贯长虹，力拒逼写“反省录”。狱外盛传他将凶多吉少，家人们忧心如焚，其弟赖通尧多方奔走。次年1月病重，终获保释就医，入狱约五十天。出狱后数日，于1943年1月31日病逝。
赖和虽然活了还不到五十岁，可他崇高的人格修养与魅力，深为时人与后世所感佩：
一、悬壶济世——仁医本色
赖和行医，真正做到了悬壶济世。他仁医的声名，在他的家乡彰化是数一数二的，最孚人望。他医术精湛，医德很高，四邻八乡的人都来找他看病。他每天看的病人都在百余名以上，忙得不可开交，但收入却比每天看五十名病人的医生还少。原因是他伤民疾苦，收费低廉，而贫苦百姓来就医，他常常是分文不取，“有些病人请赖医师赊下药钱。但对于看来根本不可能还钱的病人，是连账都不记下的”
。（杨逵：《忆赖和先生》，《台湾文学》3卷2号，1943年4月28日。）有些穷苦的病家不过意，送来鸡鸭等农副产品，赖和也婉言谢绝。所以，台湾一般的医生都能成为当地的富户，而赖和的身后，不但没有什么遗产，还留下一大笔债务。
赖和对病人可以说是“鞠躬尽瘁，死而后已”。他自己无论怎么身体不适，哪怕是身染重病，只要有人来请，他总是一概出诊。直到最后，他病得都不能起床了，心里还念念不忘病人。
赖和生前，人们送他一个尊称“和仔先”，当地的民众还称他为“彰化妈祖”，可见他在百姓心目中至高无上的地位。他去世的时候，家人并没有到处发讣闻，但“参加葬礼的人众，多达五百多人”
。（杨云萍：《追忆赖和》，《民俗台湾》3卷2号，1943年4月5日。）出殡的场面相当感人，杨逵在《忆赖和先生》一文中有如下记载：
送葬的行列开始通过街巷的时候，我首次看见了路祭。在送葬的行列所要通过的道两边，摆着致祭的香果，插着香火。
一般的路祭，是为了藉此从豪富的丧家取得一点赏钱的。但对于先生的路祭，却全然不同。
我看见有些老太太，躲在街角，一边拭泪，一边对丧葬的行列揖拜。
是没有足够的钱摆出路祭呢？或者以为惯俗的路祭，无从表达自己的心意呢？
但不论如何，我却看见那珍贵的眼泪。
那并不是要让别人看见的眼泪，
那涌自永不涸干的心泉的眼泪……
赖和虽然死了，却活在人民心里，常有人到他的墓地去祭扫。这是人们感谢他、怀念他的行为，本不足为奇。可令他的亲友们感到奇怪的是，他的墓上竟然不生杂草，始终是光净的。后来才弄明白，群众中有一种传说，说他的墓草可以治好人的病，所以草一长出，就被人拔去当药服用，“他的墓草多被景仰他在生的人格和医术的人们，取作医用。墓门常洁，野草常绿”
。（黄邨城：《谈谈〈南音〉》，见李南衡所编《日据下台湾新文学·明集》（文献资料选集），（台北）明潭出版社1979年3月版，第343页。）更有甚者，还传说他做了高雄的“城隍爷”，“彰化市近乡的神棍，并且利用他，庙里的童乩‘举’这‘和仔先’（他本名赖和）的乩，大医人病，大赚其钱”
。（一刚：《懒云做城隍》，《台北文物》3卷2期，1954年8月20日。）其中的迷信色彩固然不足取，“地下的懒云倘若有知，定必苦笑，而作他慈祥而不形于色的愤慨”，（同上。）但也充分显示了赖和崇高的人格力量。试想，若不是他在人们心目中有如圣贤般的威望，神棍们也不会想到要利用他。不是随便树个什么神明，都有群众长期膜拜的。
二、孝悌诚信——文人操守
赖和的相貌十分平常；他的好友陈虚谷有诗为证：“看来不过庸夫相，那得聪明尔许多。”（陈虚谷：《虚谷诗选》，（台湾）中华诗苑1950年6月出版。）王诗琅（王锦江）也说：“他不是那种才气焕发的才子型人物。他不苟言笑，是一位温厚的长者。他常常会不断地左顾右盼，有一种时常担心会不会妨碍了别人的谦逊。”（王诗琅：《赖懒云论——台湾文坛人物论（四）》，《台湾时报》201号，1936年8月。）杨逵则说：“让人觉得他有若小乡下的读书人似的，淡淡漠漠，把一切都付托于人。”（杨逵：《忆赖和先生》，《台湾文学》3卷2号，1943年4月28日。）黄邨城的描绘更加细致传神：“我在庄宅初见他时，误为焕珪兄或垂胜兄田庄上的管家。穿本地的短衣裤，留几根八字须，举动是质朴而有礼貌，说话更是谦虚而得体，在表面上看他，是一位货真价实，有修养的乡下佬。”（黄邨城：《谈谈〈南音〉》，见李南衡所编《日据下台湾新文学·明集》（文献资料选集），（台北）明潭出版社1979年3月版，第343页。）
从这些与赖和同时代的人的追忆中，约略可见他的性情容貌：温厚、谦和、质朴、淡漠，一派有文化的乡下人模样。
赖和在立身处事上很传统，孝悌诚信，他恪守不爽。对病人，他是个好医生；对青年，他是个好师长；对亲朋，他则是个好儿子、好兄长、好丈夫、好父亲，好朋友。
赖和夫妇生过九个孩子，但只有两男两女长成，其余的都患病夭亡，对身为医生的赖和来说，确是一个个非常残酷的打击，这在他的诗文中多有反映。如新诗《思儿》，思念他早夭的爱子“芳儿”，满纸是声泪俱下的呼唤；散文《圣洁的灵魂》中，对“自己的儿子药杀了三个”充满了自责。对那几个活下来的儿女，诗文中常常流露出慈父的深爱，如用方言写成的新诗《呆囡子》，副标题是“献给我的小女阿玉”，一声声薄怒轻嗔，谁都能读出其中的钟爱之情。另一首没命名的诗歌，对“孩子的可爱”赞不绝口，请看其中一段：
儿子的可爱
是做过父亲的谁都经验来
别没有什么期待
不望他来显扬父母
不望他来光大门楣
却也不晓得可爱在什么所在
只是爱他的可爱
赖和有一部作品《狱中日记》，是他于1941年12月8日，即珍珠港事件爆发当天被捕入狱后所作。据说这是赖和“献给新文坛的最后的作品”，是“血与泪染成的日记”
。（杨守愚：《狱中日记·序言》，《赖和全集》第3卷，（台北）前卫出版社2000年6月版，第6页。）在这部日记中，赖和记录了自己的牢狱之苦，但对这些并不怎么在意。使他忧心如焚的，是家将破灭，年近七十的父母无人奉养，儿子的教育无以为继。他对新近因病去世的弟弟无比地痛心，充满后悔、自责，而对弟弟的遗孤说不尽地挂念。
对待朋友，赖和以诚相交。从他大量酬和贺悼的诗词中可以看到，他关心朋友们的点点滴滴，总觉得“相见时难别亦难”，为他们的喜事而高兴，为他们的痛苦而悲伤，为他们的远游而牵挂。杨云萍在《追忆赖和》一文中，回忆赖和去世前他们最后一次相见。在病房里，他们执手交谈，是那样知心、默契。杨云萍家里的书房名“习静斋”，藏书很多。赖和说：“一等病好，一定到你家打扰一个礼拜，好好读读那些书。”杨云萍在文中叹道：“赖和先生为人的客气，使他一生几乎从来不曾去‘打扰’过任何一位朋友。……啊，吾友，习静斋的藏书，竟永远不得你的阅读啊……”字里行间，掩饰不住他对赖和“身后的我们的哀愁的万一”。
王诗琅认为赖和“还保有大量的封建文人的气质”，（王诗琅：《赖懒云论——台湾文坛人物论（四）》《台湾时报》201号，1936年8月。）这个说法在个人操守层面上大抵是不错的。
正是由于赖和深深地热爱自己的祖国、家乡、人民、亲人，才激起他对殖民者无比的仇恨。他至死不渝、不屈不挠的抵抗精神就来源于此。
三、诲人不倦——良师风范
赖和每天医治百余名病人，直到晚上10点钟以后，洗过澡，吃完了饭，才能坐下来为刊物