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明太祖在位三十一年，依据元朝旧制，有因有革，制定各项统治制度，建立起明朝的统治。
（一）对元朝王室及诸王的征战
明兵攻下大都后，大都以北至漠北地区，东起辽东，西至陕甘，仍为元朝王室所控制。云南地区则为元梁王所占有。新建的明朝处在元朝势力的包围之中。明太祖一朝对元王室及诸王的征战，延续二十年之久。
一、对元朝王室的追击
元顺帝妥欢贴睦尔于一三六八年七月逃往上都，命河南王扩廓帖木儿（汉名王保保）自山西反攻大都。徐达进攻山西，扩廓败逃甘肃。一三六九年春，徐达进军陕甘，元地主武装李思齐在临洮降明。四月，明太祖调副将军常遇春回北平与平章李文忠同率步兵八万、骑兵一万，攻取元上都开平。六月，明兵攻下开平，元顺帝逃往应昌。常遇春在途中病死。
洪武三年（一三七○年）正月，朱元璋再命徐达为征虏大将军，李文忠、邓愈为左副将军，冯胜、汤和为右副将军，统领大军北征。兵分东西两路：西路由徐达率军，自潼关出西安，攻取扩廓帖木儿。四月，徐达军出定西，于沈儿峪口大败扩廓，擒元郯王、文济王及国公阎思孝、平章韩扎儿等官一千八百六十五人，将校士卒八万四千五百余人，获马万四千八百余匹。扩廓与妻子从宁夏奔和林。东路李文忠军，二月间出野狐岭，沿途在云州（独石口南云州堡）、宣德（河北宣化）、东胜州（托克托县）及武州（山西五寨县）、朔州（山西朔县）等地屡与元兵作战，获胜。四月二十八日，元顺帝在应昌病死（明谥顺帝，元谥惠宗），皇子爱猷识理达腊（元昭宗）继位，五月，李文忠军攻下开平，破应昌，元昭宗与数十骑逃遁。幼子买的里八刺及后、妃、宫人、诸王、官属俱为明兵俘获。李文忠领兵追击元昭宗至北庆州（白城子）不及而还。明军获得重大胜利。
一三七一年明太祖在平定广西和四川后，对臣下说：现在天下一家，还有三事未了。一是传国玺仍在蒙古。二是王保保尚未擒获，三是元太子下落不明。（《皇明通纪》卷三）元太子爱猷识理达腊这时的境况是，自应昌北上庆州后，往蒙古旧都和林，倚任扩廓帖木儿，继续称帝，蒙古尊号称必力克图可汗，仍奉大元国号，并建年号宣光。元廷遣使高丽。高丽已于一三六九年接受明朝封号，故称岭北的大元为“北元”。（郑麟趾《高丽史·恭愍王世家》）
洪武五年（一三七二年）正月，明太祖发兵十五万，大举远征岭北，号为“清沙漠”。仍命徐达为征虏大将军、李文忠为左副将军，冯胜为右副将军，各率五万骑，分三路出兵。徐达中路军出雁门直捣和林。李文忠东路军经应昌赴岭北。冯胜西路军进兵甘肃。二月，徐达率领中路军至山西，都督蓝玉为先锋，先出雁门，至野马川，遇蒙古军，获胜。进至土刺河。扩廓帖木儿败走诱敌。五月，徐达亲率大军深入岭北。扩廓与骁将贺宗哲领兵来战，徐达军大败。死亡数万人（一作万余人）。副将汤和别道出兵，也被蒙古军击败。徐达是一代开国名将，遭此惨败，对明朝的打击是沉重的。李文忠所率东路军，出应昌，六月，经胪朐河（克鲁伦河）、土刺河，又进至阿鲁浑河，到称海（蒙古国西南部）还师。沿途与元军屡战，互有胜负。明军将领多人战死，损失甚重。西路军由冯胜率领，六月间，至兰州。副将傅友德为先锋，直趋西凉，败元兵。又至永昌，获胜。冯胜军来会师，北攻亦集乃路，元守将以城降。傅友德进兵至瓜州、沙州，败元兵，多有俘获。冯、傅两军经此战役，先后掳获驼马牛羊十余万。十月，冯胜班师回京，被告发私匿驼马。明太祖不予行赏。十一月，明在甘州置甘肃卫。明廷此次远征岭北，只有西路获胜。中路主力惨败，兵力大损。此后十余年间，明王朝与岭北的元廷，暂时处于对峙状态。
一三七四年九月明太祖将在应昌俘获的元昭宗之子买的里八刺送还元廷，招谕修好。买的里八刺被俘五年，明廷封为崇礼侯，赐给宅第。明太祖对他说：“今既长成，不忍令尔久客于此。”命宦官两人护送北归，并致书元昭宗，附赠织金文绮及锦衣各一件。信中说：“必得一族于沙漠中，暂尔保持，或得善终，”又说“君之祖宗有天下者几及百年”，“运虽去而祀或未终，此亦天理之常也”。（《明太祖实录》卷九三）这实际上即默认元廷在大漠蒙古地区的统治，劝谕修好。元廷并无回报。
明太祖信中曾指责元昭宗“流离边境，意图中兴”，又说“今闻奥鲁（当指元廷宫帐）去全宁未远”，故送归皇子。大抵此时元廷宫帐已迁至全宁路以北地带，倚用辽东兵力，以图再举。次年八月，扩廓帖木儿死于元廷。《明太祖实录》卷一百说他“后从徒金山之北，至是卒于哈刺那海之衙庭”。此金山在辽河以北，为元将纳哈出屯兵之所。哈刺那海所在不详，当在全宁路庆州以北，岭北行省境内。
这时，辽东一带的形势是：元辽阳守将刘益于一三七一年二月降明。元平章洪保保杀刘益，走依元太尉纳哈出。纳哈出是蒙古名将木华黎国王后裔，世袭辽东，统领蒙汉诸军，一三五五年曾在太平与朱元璋军作战被俘。朱元璋遣归元廷。一三六九年，据辽阳封地，屯兵金山。刘益被杀后，部将张良佐领兵降明，上书说：“本卫地方辽远，肘腋之间，皆为敌境。元平章高家奴固守辽阳山寨，知院哈刺张屯驻沈阳古城，开元则有丞相也先不花之兵，而金山则有太尉纳哈出之众，互为声援。今洪保保逃往其营必有扬兵之衅。”（《明太祖实录》卷六六）明太祖遣使至金山，致书纳哈出劝降。七月，在辽阳设定辽都卫指挥使司，以马云、叶旺为都指挥使。
自辽阳至岭北行省东部克鲁伦河流域，蒙古东部诸王后裔分驻各地。纳哈出在金山一带有兵数十万，是元廷依恃的主力。扩廓帖木儿死后，一三七五年十二月，纳哈出领兵南下攻打盖州。马云命城中坚壁不战。
纳哈出南至金州，先锋乃刺吾在城下中箭被俘。纳哈出领兵北还，在盖州城外及连云岛等地，遇明伏兵，损失惨重。纳哈出大败而回。这实际上是元廷东迁后“意图中兴”的又一次失败。
一三七八年四月，爱猷识里达腊病死，元臣上庙号为昭宗。六月，明太祖遣使臣去元廷吊祭，并自撰祭文。
七月，遣使至金山，诏谕纳哈出通使修好，九月，再遣使吊祭。三次遣使，均不得返。十一月，明太祖又将山西俘获的元平章完者不花遣还，致书元丞相驴儿，说三次遣使不通，再遣内臣送还平章。明太祖得知元廷议立新君，又在十二月致书元丞相哈刺章、蛮子、驴儿及哈刺出等人，说：“或闻欲立新君，其亲王有三，卿等正在犹予之间”，“若欲坚忠贞之意，勿抑尊而扶卑，理应自长而至幼。”（《明太祖实录》卷一二一）意在明廷送还的买的里八刺。买的里八刺返元后，赐名脱古思帖木儿，封益王。他是昭宗的次子。（见《弇州史料·前集·虏北始末志》，参《明太宗实录》卷五十五。《蒙古源流》作“弟”误）长子不见记载，或已夭亡。一三七九年，元脱古思帖木儿即帝位，蒙语尊号称乌斯哈勒可汗。（《汉译蒙古黄金史纲》），仍奉大元国号，并依元制，改年号为“天元”。
二、平云南
云南地区自元世祖忽必烈时归属元朝，始设行省。元世祖封子忽哥赤为云南王，子孙世袭。泰定帝时，进封云南王王禅为梁王，仍镇云南，驻中庆路（治在昆明县）。元顺帝时，梁王把匝刺瓦尔密袭封。顺帝以后，梁王拒不降明，仍向岭北元廷遣使进贡，沿用“宣光”“天元”等年号。
洪武五年（一三七二年）正月，明太祖派遣翰林院待制王袆去云南，招谕梁王归附明朝，并送还北平俘掳的梁王遣往岭北的使臣。王袆到云南，适遇岭北元廷来使脱脱。梁王杀王袆，以示忠于元廷。一三七五年九月，明太祖又命湖广行省参政吴云使云南，送还俘获的梁王派往岭北的铁知院等人。吴云行至云南沙塘口，被铁知院杀死。
一三八一年九月，明太祖命傅友德、蓝玉、沐英等领大兵征云南，并亲自制定作战方略，向傅友德等面授机宜。
傅友德等受命为征南将军，率兵至湖广，依据明太祖的部署，从东、北两方面进攻云南。北路从四川南下，遣都督郭英、胡海洋等帅师五万由永宁（四川叙永县）趋乌撒（云南镇雄县）。攻取四川、云南、贵州三省交界处的军事据点。东路从湖广西进，傅友德副将军与蓝玉、沐英由辰、沅趋贵州，进攻普定、普安。梁王遣司徒平章达里麻将精兵十万屯曲靖，希图阻扼明军。十二月，傅友德师至曲靖，于白石江大败元兵，生擒达里麻。曲靖为云南东部门户，此处水陆交通四达。明军占领曲靖后，扼住云南咽喉，兵分两路：蓝玉、沐英率军直趋云南；傅友德率军向乌撒接援郭英、胡海洋。梁王闻明军逼近，逃入罗佐山，又逃到普宁州忽纳砦，于草舍中自杀。同月，蓝玉、沐英军进入昆明。傅友德军攻下乌撒，东川（今云南会泽）、乌蒙（今云南昭通）、芒部（今云南镇雄），诸部相继降明。明军转向大理进军，洪武十五年（一三八二年）闰二月，攻下大理。傅友德受命出征，百余日攻下昆明，六月余攻下大理，平定云南。
明朝在昆明建立云南都指挥使司和云南布政使司，管理云南军政事务。并于军事冲要地区，设置卫所，屯兵守御。次年，将乌撒、乌蒙、芒部等划归四川统辖。明军占领云南后，当地各族人民仍不时起而反抗。傅友德、蓝玉等征滇大军在云南留驻两年，至一三八四年三月班师回朝。副将军沐英仍留镇云南。十年后病死，封黔宁王。子春袭爵，继镇