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二月，朱燮元督率明军与秦良玉部属战败张彤，夺得攻取重庆的要道二郎关。四月取佛图关，直逼重庆城下。五月，奢寅进援重庆，兵败退归永宁。樊龙突围走，被明军截杀。明军收复重庆，杀张彤。六月，奢崇明部将宋武等擒何若海降明，奢崇明败退。
奢崇明、奢寅退后，得到水西等地的支持，军势复振。水西宣慰司为奢崇明妹奢社辉执掌（妹夫安尧臣已死）。子安位，年仅七岁。奢社辉与同知安邦彦拥立安位为罗匈王，起兵攻陷毕节、乌撒、安顺，直趋贵阳。贵州巡抚李澐、巡按御史史永安督军民抵御。彝兵围困贵阳城。一六二二年十二月，新任巡抚王三善率兵援救。安邦彦解围，退兵陆广河外。
天启三年（一六二三年）正月，安邦彦与奢崇明部联合云南安效良部兵，击败明军。彝族各部见明军失利，纷起响应安邦彦，声势大振。
四月，奢寅部将安銮率部降明，明军收复遵义。奢寅身受重伤，与奢崇明退归永宁。安邦彦发兵来援，被明军击溃。明军收复永宁，奢崇明父子逃往水西。云南亦佐县安应龙与需益州补鲊起兵反明，被巡抚闵洪学击溃，安效良缚安应龙降明。安邦彦派遣部将陈其愚诈降王三善。
天启四年（一六二四年）正月，明军乏饷，王三善率兵还贵阳。陈其愚中途邀截，杀王三善，大败明军。安效良再起兵反明，与安邦彦合。
明廷因川、贵、云三省分治，事权不一，五年命朱燮元总督川云贵广西军务，移镇遵义。燮元厚赠降明奢寅部将阿引等，放归奢氏，以为内应。六年（一六二六年）正月，阿引等密约明军来攻，杀奢寅归明。奢崇明兵败乞降。朱燮元以父丧归里。安邦彦得以从容休整，奢崇明受抚复叛。
（四）明失辽东
萨尔浒战后，兵部右侍郎熊廷弼在辽东整饬军纪，修筑城濠，制造兵器，并奏请调集十八万兵分驻要地，边防渐有起色。熹宗即位后，御史台弹劾熊廷弼“无谋”、“欺君”。一六二○年十月，熊廷弼辞官。辽东巡抚袁应泰为兵部右侍郎，接代辽东经略。
天启元年（一六二一年）三月，金努尔哈赤亲统大军攻打沈阳，水陆并进。明总兵官贺世贤、尤世功二将战死。金军迅速攻占沈阳，乘势攻取辽阳。
辽阳是明辽东都指挥使司所在地，是辽东军事和政治的中心。袁应泰急撤奉集、威远诸军，并力守辽阳。引水注壕，沿壕列火器，军兵四面环守。金兵来攻，袁应泰亲自出兵督战，兵败。袁应泰宿城外军营防御。金兵掘城西闸放壕水，自城东迸兵度壕，战败守城诸将。袁应泰入城与巡按御史张拴等固守，诸军列盾大战。袁应泰兵败，自缢死。张铨被俘，不屈，被害。金军得辽阳，先后占领辽河以东七十余城。得辽阳后，诸贝勒均主张还师。努尔哈赤说：“国之所重，在土地人民。”“且此地乃明及朝鲜、蒙古接壤要害之区，天既与我，即宜居之。”（《太祖高皇帝实录》卷七）四月，金国自赫图阿拉迁都辽阳，作为新的据点。八旗人户也迁居沈阳、辽阳一带。明失辽东，整个形势不同了。
金攻陷辽阳，辽河以西军民纷纷逃窜，自塔山至闾阳二百余里烟火断绝。明廷擢任广宁守将王化贞为巡抚，收集散亡，人心稍定。又起用熊廷弼为兵部尚书，驻山海关，经略辽东军务。王化贞部署诸将，沿辽河设六营分守。熊廷弼以为今日只宜守广宁，不宜分兵。如一营溃则诸营俱溃，西平堡也将不能守。王化贞遣部将毛文龙袭取镇江（今丹东市九连城），金兵围攻四卫屯民。朝廷以取镇江为奇功，熊廷弼则斥为奇祸。经略与巡抚，诸多不合。王化贞拥兵十四万在广宁，不听节制。熊廷弼在关上，徒具虚号。天启二年（一六二二年）正月，努尔哈赤向广宁进兵，围困四平堡。王化贞尽发广宁兵出战，在平阳桥与金兵相遇。总乒刘渠、祁秉忠在沙岭败死。部将祖大寿逃走。王化贞部下中军孙得功降金，为内应。王化贞弃广宁南逃。与王相遇，随同溃兵难民入关。金兵追至塔山回师。四月，明廷拘捕熊廷弼、王化贞入狱，审勘兵败丧师之罪，并判死刑。
（五）东林党与阉党的倾轧
明失辽东，亡国之祸已迫在眉睫，朝廷内部仍在结党互斗。熹宗少年即位，处理日常章奏，多委之内监。皇帝自宫中传旨，例由内监传谕，客、魏等因得预政。东林官员夺得朝中政柄后，为要巩固其权势，就要战胜内廷势力。客氏、魏忠贤（魏进忠改名）等结纳朝臣，形成阉党，为要巩固权势，操纵朝政，也不能不反击东林，进而迫害不附己的朝宫。熹宗一朝，东林党与阉党争夺政权而展开的斗争，通过一系列事件而愈演愈烈。
追论三案 熹宗即位后，高攀龙、邹元标等交章追论崔文升进泄药、李可灼进红丸事，首辅方从哲因而去职。言官又进而追论万历朝张差挺击案，弹劾郑贵妃弟郑国泰及侄郑养性。李选侍移宫时，内监田诏等曾乘机盗取宫中宝物，被揭发，交法司按治。刑部尚书黄克缵秉承魏忠贤意，疏请宽宥。御史焦源博上疏反对，并将张差梃击案，李可灼进红丸案与李选侍移宫案，一并追论。说李选侍一宫人“阻陛下于暖阁，挟陛下以垂帘”，“移宫始末不可得为抹杀，盗宝诸阉不可得为宽宥。”李选侍移宫后，已被熹宗削去贵妃封号，在宫中厚养，不再预政。焦源溥疏追论梃击、红丸、移宫三案，显然旨在打击内廷。此后，东林官员相继上疏追论三案，实际也是企图削弱客、魏，争取高宗，政治目的是明显的。
但是，深居宫中的熹宗如果失去内廷的依恃，势将成为孤立无与的虚位，政权将全归朝臣。这当然是熹宗和明皇室所不能容忍的。天启元年（一六二一年）正月，熹宗下诏嘉奖魏忠贤“侍卫有功”，又赐客氏田二十顷。御史王心一抗疏，说“梓宫（光宗柩）未殡，先念保母之香火，陵工未成，强入奄寺之勤劳，于理为不顺，于情为失宜”。熹宗不听。四月，熹宗立皇后张氏，礼成，赐魏进忠名忠贤，荫侄二人。给事中程沉奏称“祖制非军功不袭，国典不宜滥与”，熹宗又不听。大学士刘一燝奏请遣客氏出宫，熹宗以护祐皇后为名，说等待皇考（光宗）大葬后再议。五月，客氏与魏忠贤指使给事中霍维华劾奏内监王安出宫，又命参与盗宝被赦出狱的内监刘朝杀王安，奏称自杀。王安被杀，斩断东林朝官与年廷的联系，客、魏更加擅权。九月，光宗葬礼完毕。刘一燝再请依前旨，遣客氏出宫。熹宗被迫遣出客氏，不久又召客氏入宫。吏科给事中侯震旸上疏再谏，直指“宫闱禁地，奸珰群小睥睨其侧。”熹宗怒，贬侯震旸。廷臣连续上疏请逐客氏，都遭贬谪。十月，东林要员叶向高进为首辅，请停“中旨”，凡事均由阁臣议拟。熹宗当然不予采纳。
客、魏得熹宗支持，权势日盛。吏部尚书周嘉谟力救被贬的言官，并将劾奏王安的给事中霍维华调出朝外。魏忠贤指使给事中孙杰劾奏周嘉谟受刘一燝嘱，为王安报复。周嘉谟请辞，魏忠贤矫旨罢周嘉谟。叶向高疏请留周嘉谟，不报。左都御史张问达进为吏部尚书，邹元标为左都御史。官员黜陟之权，仍操在东林党人手中。
一六二二年春，客、魏集团指使孙杰攻讦刘一燝。刘一燝上疏自辩，辞官，得熹宗允准。叶向高上疏称“客氏既出复入，一燝顾命大臣，乃不得比保母。”熹宗不理。东林官员继续上疏追论三案。王之寀因梃击案被贬，恢复故官，上“复仇疏”，追论梃击、红丸二案，说是为先帝复仇。礼部尚书孙慎行上疏，劾方从哲包庇李可的。光禄少卿高攀龙又劾郑养性，并请将崔文升“明正典刑”。大学士韩爌、吏部尚书张问达等亦上疏追论红丸案。熹宗将李可灼遣戍，崔文升放南京。
朋党交争 朝官与内廷，东林与客、魏之间的斗争，日益激化。天启二年春，给事中侯震肠等上疏劾大学士沈交通内阉，并劾客、魏搆杀王安。福建道御史周宗建上疏攻沈，并直斥魏忠贤“目不识丁，阴贼险狠。”刑部尚书王纪，也劾沈与魏忠贤交通事。七月，沈也劾王纪审讯熊廷弼狱时，包庇廷弼。熹宗以王纪回奏违慢，斥为民。叶向高上疏说王纪、沈交攻，王纪被斥非其罪。诸臣交章救王纪，熹宗不允。沈也上疏请辞，得准辞官。
十月，东林要人左都御史邹元标，因在京建首善书院讲学，被劾。魏忠贤传旨“宋室之亡，由于讲学。”邹元标被罢官归里。新科状元文震孟，授翰林院修撰，上“勤政讲学疏”，辩及邹元标事。魏忠贤传旨廷杖文震孟，大学士韩爌力救。文震孟被贬秩调外，罢官归里。邹元标去后，工部右侍郎赵南星继为左都御史。
沈罢后，廷推原礼部尚书孙慎行入阁，熹宗不予点用。天启三年（一六二三年）正月，依附魏忠贤的礼部尚书顾秉谦、南京礼部右侍郎魏广微为东阁大学士，入阁参予机务。礼部右侍郎朱国桢、朱延禧也同时升任尚书入阁。内阁自首辅叶向高以下，原已有韩爌、何家彦、朱国祚、史继偕等五人，现增至九人。魏忠贤倚信的顾、魏入阁，使内阁也陷入党争。
三月，御史周宗建因被魏党给事中郭巩劾奏误荐熊廷弼，上疏反驳郭巩并直攻魏忠贤。称王安死事为魏忠贤“一大罪案”，并说“今权珰报复，反借言官以伸；而言官之声势，反假中涓而重”，历举黜侯震旸、黜王纪、去邹元标、逐文震孟等事，是“内外交通，驱除善类。”（《明熹宗实录》卷二十六）熹宗企图平息纷争，郭巩