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居正这几年以来，逐渐地感到岌岌不安的情况。内阁中的同僚都去了，这是为的什么？六年三月间，礼部尚书潘晟又去了，又是为的什么？潘晟去位以后，曾经来一封信，居正答复道：
辱别谕，一一领悉。白首相知，犹按剑也，况他人乎？然义命之学，窃尝闻之矣。自检平生，不敢有一事负国家，不敢有一念负于天下贤士大夫，至于去就，有命存焉，惟静以俟之而已。猥辱至爱，中心藏之。（书牍四《答宗伯潘水帘》居正有《义命说》，见文集六。）
那时他认为高拱底目标，只是自己，斗争没有把握，刘奋庸、曹大埜又去了，所以只得静以俟命。他底心绪正从烦闷转为恬淡。万想不到穆宗逝世以后，政治方面又跃起新兴的势力，演成内阁和司礼监的决斗。“什么内阁？”居正想到，“只是高拱一人！”他明白冯保和自己没有什么渊源，高拱底策略，冯保不是没有耳目，自己也犯不着去告密。（《明史·高拱传》称拱使人报居正，居正阳诺之而私以语保。《冯保传》称保与居正定谋逐拱。）他采取的方式，只是坐观成败。高拱胜了，居正自然还有他底“义命之学”；冯保胜了，居正明白收拾政局，便非自己不可，而且对于冯保，居正也自信还有对付的本领。穆宗逝世只有二十天，神宗即位只有五、六天，空气已经紧张的了不得，暴风雨就要发作了，等着罢。在这个情况之下，居正只说是受了暑，在内阁请假几天。
六月十六日庚午，天还未明，神宗召集大臣到会极门。高拱去了，满心以为这一次就是驱逐冯保的机会。居正还在假中，没有去。（《明史纪事本末》言“促居正至。”《明史·高拱传》言‘拱伏地不能起，居正掖之出”，似居正是日曾至会极门。以周圣楷《张居正传》考之，则言居正卜视陵寝，“比归而拱已去位矣，”又似居正是日尚在大峪岭未回。周《传》作于崇祯间，应可信。再考居正奏疏二《谢召见疏》则言“祗役山陵回还，中暑致病，具奏请假调理。本月十九日辰刻，忽闻中使传奉圣旨，宣召臣入”，是十六日居正实已还京，尚在假中。）高拱向上一看，少年的皇帝旁边，正立着自己底敌人冯保。这一刹那的注视，高拱知道已经失败了。冯保传皇后、皇贵妃和皇帝底谕旨道：
告尔内阁、五府、六部诸臣：大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣御榻前，同我母子三人，亲受遗嘱日，“东宫年少，赖尔辅导。”大学士拱揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主！自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之。（《明史纪事本末》卷六一原文）
高拱果然失败了。高拱底后盾是外庭，冯保底后盾是深宫；高拱只能主使言官，直攻冯保底罪恶，冯保便能撺掇后妃，怀疑高拱底忠诚。高拱这一次失败，深深地给居正一个教训，以后居正当国，在主持国政以外，对于奉承后宫和联络内监两件事，都化费不少的工夫。
明朝大臣解职回里的时候，有给驿的故事；所谓“给驿”，便是在驿站里支使车马人夫，由国家供给。这本来是特许，但是后来慢慢成为常例了。偏偏这次高拱卸任，限定立刻回籍，不许逗留，驿站的马车谈不到了，他只得自己雇车，有的说是乘牛车出北京，（《明史纪事本末》）有的说是骡车，（《明史·高拱传》）押行的兵役还在后面一路追逐，成为当时的新闻。六月十九日，居正入见以后，再为高拱请恩，幸而成功，高拱才免去道途间无谓的困顿。七月间居正有信给王崇古说：
主少国疑，艰难之会，正宜内积悃诚，调和宫壸，外事延接，收揽物情，乃可以扶危定倾。而元老一切皆易其道，又昵比谗佞，弃绝石交，语之忠告，不惟不纳，反致疑怒，竟至于此，岂非天哉！当其时，人情汹汹，祸且不测，仆犹冒死为之营诉，为之请驿，仅得解脱，然国体士气，所损多矣。嗟乎，自古谗人乱国，可胜痛哉！幸新皇聪颖异常，虽幼冲已具大有为之度，区区愚忠，幸蒙俯鉴。方今宫府一体，上下一心，内外事情，幸已大定，但边事虏情，日夕在念，腹心虽安，四肢安可忽哉？万望留神，以慰宵旰。辱教云云，诚高见渊识，石画鸿谟，非公爱我之深，易得闻此？三复三叹，敬佩良箴。（书牍四《答王鉴川》）
所谓“冒死为之营诉”，必有所指。据王世贞《首辅传》，冯保在皇后面前，曾经提起高拱谋废太子，迎立周王的谣言；又说冯保还买通其他的内监，造成同样的空气，所以皇后震怒，事情不可收拾。这一件故事，《明史纪事本末》和《明史》都不载，但是证以六月十六日传谕“通不许皇帝主管”，和居正“人情汹汹，祸且不测”两句，后面的情形，决不简单。万历六年高拱死后，妻张氏请求恤典，神宗将奏疏发下内阁，派文书官田义口传圣旨：“高拱不忠，欺侮朕躬，今已死了，他妻还来乞恩典，不准他。钦此！”居正再行上奏，神宗始准开复原职，给与祭葬，但是还说：“高拱负先帝委托，藐朕冲年，罪在不宥。”这时神宗已经十六岁，他对于高拱底痛恨，真是深切。假使不是冯保造出废立的谣言，不会给神宗这样一个不可磨灭的印象。
居正对于六月十六日的政变，事前定有所闻。高拱底作风，他是知道的。冯保虽然只是一个生疏的内监，但是内监们那一贯的阴贼险狠的手段，居正也不会不知道。他看定暴风雨要来了，所以他只是托病请假。等到风暴过去，十九日居正上朝的时候，高拱久已离开北京，内阁中的资望，更没有比居正深的，因此他便循序坐升，成为首辅，而且因为高仪随即于二十三日逝世的原故，居正成为惟一的顾命大臣，他在政治上的地位，更加巩固。这一次政变底结果，居正是最大的收获者。对于双方底策划，他不是不知道；对于冯保的诬蔑，他不会不明白；高拱固然没有拥立周王的阴谋，而且从宗支亲疏的关系方面讲，周王也没有入承大统的可能。从政体的立场讲，司礼监一部分的职权，应当交给内阁，“宫府一体”，原是居正底口号。从友谊的立场讲，居正更应当援助高拱，他们不是十几年的同僚吗？然而他们底友谊已经生疏了！这不能不责备高拱，但是也何尝能放过居正？他只是坐观成败，希望高拱底失败，以完成自己掌握政权的目标。他给王崇古说：“冒死为之营诉”，是一句遁辞，为什么要请假规避呢？不在会极门营诉而只凭事后的空言，要想博得外人底同情，希望不免太奢了！话又说回来，徐阶失败以后，居正曾经自咎以为“中人内构，不能剖心以明老师之诚节”。对于曾受大恩的老师，还谈不到剖心营诉；那么对于中经生疏的同僚，更从那里说起！“政治家”不是圣贤，而只是“政治家”；谁愿意为着别人，牺牲自己底政权呢。
这一次的政变，高拱底政权推翻了，居正底政权树立起来，一切只是人事的变动，不是政策的变动。高拱是一个强干的“政治家”，自兼吏部尚书，上午到内阁，下午到吏部，没有一件积案，这是他办事的能力。居正不兼部，但是对于内阁和六部底事情，没有一件不曾洞察，他底精明，正抵上高拱底强干。高拱对于同僚，不免高亢，居正稍为谦抑；高拱对于政敌，照例是不能容忍，有仇必报，居正稍知容忍，甚至量材录用。不过这个分别，只是一个大概。最初掌握政权的时候，居正还有一些笼络人才的意味，以后便日渐高亢，到了万历六年以后，简直和高拱一样。在这方面，他们中的区别，只是年龄的区别，等到居正过了五十以后，他底行为，便和高拱没有分别。在应付官庭和内监方面，居正比高拱高明多了，他知道敷衍和迁就，他知道走曲线，然而他永远认清政治目标，宫庭和内监对于实际的政治，没有过问的余地。高拱提高内阁政权的目标，在居正手里完成，但是居正没有遇到高拱所遇的挫折。不过这是高拱失败以后，居正所得的教训：假使高拱有第三次入阁的机会，以他那样的能力，不是办不到的。简单一句，高拱和居正，只是同一范畴的人物，因为环境底不同，不免有少许的差异。不明白实际政治的人，也许因为他们不能合作，发生诧异，其实整个的政权不能容许两个“政治家”共同掌握，正和整个的家庭不能容许两个主妇共同主持一样。
六月十六日过去了，十九日神宗召见居正。这时是辰刻，比平常的早朝，稍微迟一点。神宗吩咐居正跪到宝座面前，他说：
先生为父皇陵寝，辛苦受热，国家事重，只在内阁调理，不必给假。
居正叩头，承认在阁调理，神宗又说：
凡事要先生尽心辅佐。
在神宗提起穆宗对于居正的言论，称为忠臣之后，居正感激涕零，不能仰视，俯伏奏称：
臣叨受先帝厚恩，亲承顾命，敢不竭才尽忠，以图报称。方今国家要务，惟在遵守祖宗旧制，不必纷纷更改。至于讲学亲贤，爱民节用，又君道所当先者，伏望圣明留意。
“先生说的是，”神宗说。
“今天气盛暑，望皇上在宫中，慎起居，节饮食，以保养圣躬，茂膺万福，”居正说。
“知道了。”神宗又说，“与先生酒饭吃。”（奏疏二《谢召见疏》，对话用原文。）
居正在召见以后，有《谢召见疏》，历称：“臣之区区，但当矢坚素履，罄竭猷为，为祖宗谨守成宪