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《百科全书》的出版，是狄德罗一生中的主要功绩。他以《百科全书》为中心，团结了一大批最有名望的思想家和学者，从而形成了“百科全书派”。
百科全书派，指的参加《百科全书》编纂工作的全体成员。广义地理解，还包括和他思想接近、关系密切的其他一些思想家。《百科全书》的组织者和主编是狄德罗，副主编是法兰西学院院士、著名数学家达朗贝尔。达朗贝尔是百科全书派一个重要的核心人物，同时又是著名的唯物主义哲学家。先后在《百科全书》编辑部工作过的有三十余人，为《百科全书》撰稿的各方面人士达一百六十多人，他们当中，几乎包括了十八世纪法国启蒙运动中最杰出的哲学家、文学家、历史学家、经济学家、政治理论家、社会思想家和自然科学家等。
除了《百科全书》的主编狄德罗和副主编达朗贝尔以外，积极支持《百科全书》编纂工作的启蒙思想家首推伏尔泰。作为启蒙运动的领袖和导师，伏尔泰在当时已经享有崇高的声誉，他仍然以极大的热情关注着《百科全书》的工作，并且亲自为它撰写辞条。
孟德斯鸠也是《百科全书》的支持者，他撰写了文艺批评方面的辞条。
卢梭为《百科全书》撰写了有关政治和音乐的辞条，他的著作《论政治经济学》，就是他在1755年为《百科全书》撰写的一个条目。尽管卢梭后来宣布同《百科全书》断绝关系，他仍然是《百科全书》的主要合作者。
百科全书派的其他几名重要成员包括：
孔狄亚克 （1715——1780），他是一位修道院院长，在宗教上主张自然神论，在哲学上继承和发展了英国哲学家洛克的经验论，为发展唯物主义扫清了道路。他为《百科全书》撰写哲学方面的辞条。
爱尔维尔（1715—1771），十八世纪法国唯物主义哲学家，主要著作有：《精神论》、《论人的理智能力和教育》。他反对宗教，主张无神论，把唯物主义运应于社会生活方面。爱尔维修没有参加《百科全书》的编纂工作，但他同狄德罗等人过从甚密。他在自己的家中主办沙龙，成为法国启蒙思想家们的活动场所。
霍尔巴赫 （1723—1789），十八世纪法国唯物主义哲学家，百科全书派的重要代表人物之一。他热情支持《百科全书》的编纂工作，在十五年的时间里，为《百科全书》撰写了三百七十多个条目。他在宅邸中开放沙龙，成为百科全书派经常聚会的地方。
此外，百科全书派的代表人物还包括自然科学家布封，政治经济学家魁奈、杜尔果，哲学家拉美特利，文学家马蒙泰尔，数学家孔塞多，生理学家哈勒。尤其值得一提的是若古，他一直负责繁琐的编校工作，在达朗贝尔退出编辑部以后，又成为狄德罗的主要助手，同时撰写了大量的有关科学、政治、历史方面的辞条。
百科全书派是适应资产阶级反封建的需要而产生，它的主要成员的社会政治观点和哲学观点并不完全一致，他们的一个共同特点，那就是张扬理性，反对宗教迷信和封建专制制度。他们通过《百科全书》，对封建社会的政治制度、法律机构、宗教迷信、文学艺术、伦理道德……展开了全面的进攻，有力地推动了启蒙运动的深入和发展，以《百科全书》的出版为中心，形成了法国启蒙运动的高潮。
《百科全书》的编纂和出版，引起教会和专制政府极大的仇视，他们千万百计破坏和阻挠这一正义事业的开展。
1751年，《百科全书》第一卷出版，立即遭到天主教会的围攻，耶稣会借故要求政府加以取缔。第二年2月，《百科全书》第二卷刚刚面世，就被吊销出版许可证。后来，迫于国内外舆论的压力，专制政府才不得不解除禁令，《百科全书》第三卷才得以同读者见面。
此后，《百科全书》以每年一卷的速度出版，订户不断增加，影响日益扩大。到1758年，《百科全书》已经出至第七卷，但新的麻烦又紧接着出现。由于内部意见分歧，百科全书派发生分裂，先是卢梭宣布同《百科全书》决裂，接着是达朗贝尔决定辞去副主编的职务。1759年，《百科全书》遭到总检察长的控告，罪名是发表渎神的言论和敌视宗教，接着又被吊销继续出版的许可证。
面对接踵而至的打击，狄德罗表现出了惊人的毅力。他在致伏尔泰的信中这样说：“放弃这部著作，就等于从阵地上掉头逃跑。这样做正符合那些迫害我们的恶棍的意愿。”在极端困难的条件下，狄德罗独立支撑，肩负起编纂《百科全书》的重任。他除了为《百科全书》承担了大量的组织工作以外，还亲自撰写了一千多个辞条，内容涉及哲学、历史、伦理学、美学等各个领域。《百科全书》中有关工艺、技术的辞条均出自狄德罗之手。为了做到准确无误，狄德还经常深入工厂，并自己动手制作机械模型。有一次，狄德罗发现出版商布鲁东私自删除文章中一些精彩内容，感到十分痛心，很长时间都为此食不甘味。
在为《百科全书》辛勤工作的同时，狄德罗还埋头进行哲学理论的研究，先后发表了《对自然的解释》（1754）、《达朗贝尔狄德罗的谈话》、《达朗贝尔的梦》（1767）、《关于物质和运动的哲学原理》（1770）等论著。在这一系著作中，狄德罗不但表达了唯物主义的思想，而且显示了辩证法的倾向。
狄德罗肯定物质是第一性的，时间和空间是物质存在的形式，运动是物质的一种属性，所有的事物都相互联系、相互转化。在认识论方面，狄德罗强调感觉论，认为人的认识首先来自感性知觉，但不是单纯停留在感觉上，认识的主体可以发挥能动性，运用经验进行思考，再回到实践中加以验证。狄德罗的唯物主义仍然存在形而上学的倾向，但与同时代的唯物主义者相比，又具有辩证法的思想。
此外，狄德罗在美学、文艺批评、戏剧理论和小说创方面，也有独特的建树，创作了许多优秀的作品。
同伏尔泰一样，狄德罗对“开明君主”抱有幻想，他在《百科全书》中这样写道：“把一个君主和哲学家结合起来，那就可以得到一个最完善的君主。”俄国女皇叶卡特琳娜二世利用了狄德罗这个致命的弱点。这个残酷的封建农奴制国家的统治者，为了给自己涂上开明君主的色彩，长期以来，利用小恩小惠，在经济上对狄德罗进行拉拢。她花了一万五千里弗尔，买下狄德罗的藏书，并且委任狄德罗终生为她管理这些书籍，年金为三百皮斯托。
叶卡特琳娜二世多次邀请狄德罗到俄国访问，为了报答女皇的知遇之恩，1737年，狄德罗来到了彼得堡。在那里，狄德一下子成了王公贵族猎奇的对象，女皇也只是把他当作清谈的门客，无意采纳他关于实行政治改革的建议。狄德罗深感失望，在彼得堡呆了七个月，于1774年4月回到了法国。
从俄国回来后，狄德罗在自己人生的最后十个年头中，没有取得任何建树。
1784年，狄德罗因为中风，溘然长逝。在逝世前不久，狄德罗还同朋友们一起谈论哲学和科学，他临终前说的最后一句话是：
怀疑是向哲学迈出的第一步。
狄德罗的美学和文艺理论
狄德罗多才多艺，在美学和文艺理论方面有很多独特的创见。1750年，狄德罗发表了《美的根源及性质的哲学研究》一文，这是他的最早的美学论文。从1759年到1781年，狄德罗应好友格里姆之约，为巴黎每两年举行一次的绘画雕塑展览写过十多篇评论文章，这就是著名的《沙龙》。此外，在《论戏剧艺术》、《画论》、《关于〈私生子〉的谈话》、《演员奇谈》等一系列论著中，都集中体现了狄德罗的美学思想。
狄德罗从唯物主义观点出发，建立了现实主义的美学体系。狄德罗的全部美学思想，可以用一句话来概括，那就是“艺术摹仿自然”。狄德罗曾经这样指出：“每种艺术都有自己的优点，看来艺术就跟感觉官能一样：一切感觉官能都不过是一种触觉，一切艺术都不过是摹仿，但是每一种感官都用它特有的方式去触觉，每一种艺术都用特有的方式去摹仿。”
狄德罗认为美的根源在于客观事物，“艺术摹仿自然”。在这里，“自然”包括物质世界和人类社会两个方面，它是艺术的第一个范本。
那么，什么是美呢？狄德罗是这样回答的：“在所有叫做美的事物所具有的许多共同性质之中，我们究竟选择哪一样性质来用美作为它的符号呢？哪一种？我看很显然，只有这样一种性质才合格：有了它就使所有这些事物都美；它的多寡 （假如它有多寡之分）就使得这些事物在美上有多寡程度之别；没有它就使得这些事物失其为美。它不能改变性质而不致使那一种类的美不随之改变；和它相反的性质就会使最美的东西也变得讨厌和丑。总而言之，美开始出现，增长，千变万化，衰退，消失，都要凭它这一性质。只有关系这一概念才能符合这些条件。”
这就是著名的“美在关系”说。狄德罗认为，“美”标记着存在物的一种共有的性质，这个共有性质就是“关系”。在狄德罗看来，事物的性质可以在人们的心灵中引起各种各样的观念，比如秩序、和谐、比例、安排、对称、统一等等，但只有唤醒关系观念才可以用“美”来称呼。
美在于关系，由于关系不同，美的性质也就不一样。根据事物是否与人发生关系，狄德罗把美分为两种：“在我身外的美”和“与我有关的美”。狄德罗在《论美》这部论著中这样写道：“我把一切本身有能力在我的悟性中唤醒关系观念的东西，称之为在我身外的美；而与我有关的美，就是一切已经唤醒上