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独孤氏与杨坚的长女杨丽华，嫁给周宣帝宇文贇，被立为“天元大皇后”。这样，独孤氏的姐姐是皇后，女儿又是皇后，“贵戚之盛，莫与为比”。
开皇元年（581年，即北周大定元年），杨坚终于废掉周静帝，自称皇帝，即隋文帝，建立了隋王朝。独孤氏被立为皇后。
自古以来，朝廷后宫多是非——有后妃争宠明抢暗夺的，有诸王子争位骨肉相残的，有太监争斗你死我活的，等等，这种事历来难以管理。到隋朝时，皇后独孤氏，施展奇才大略，严治后宫，把后宫治理得井然有序，出现一派稳定局面，就连当时的隋文帝都不得不敬仰七分，甚至惧她七分。
独孤氏的主要措施有：
一是管住丈夫。
由于皇帝至高无上的地位，皇后不可能管住皇帝，也不应该管住皇帝。然而，独孤皇后却创造了历史奇迹——那就是用感情把丈夫“套牢”。
她十分注意保持与皇夫的感情。她深知必须以自己的柔情和体贴笼住皇夫，才能使他不致被其他女人所迷惑。于是，每当黎明钟鸣之际，独孤皇后就会叫醒沉睡中的隋文帝，小心翼翼地侍候皇夫洗漱穿戴，然后与他同坐一辇，把他一直送到朝阁。皇帝上朝，她则在殿下静静地等候，待散朝之后，又同辇返回内宫。这样的行动，她日复一日，不厌其烦地坚持着，使隋文帝从不敢怠慢朝政。
在内宫，她对皇夫的生活起居照顾得无微不至，皇帝每餐的食谱，每日的装束等事她都亲自过问，妥善安置，让文帝能毫不分心地专理朝政。每至深夜同寝的时候，她常在文帝耳旁回忆往事的情谊，细述夫妻的恩爱，用柔情蜜意来留住文帝的心。至于夫妻之间的事，只要隋文帝有所表示，她立即心领神会，积极响应，直至隋文帝心满意足，甚至筋疲力尽，才在回味中落下帷幕。这千般温柔，万般体贴，赢得了文帝的心。
独孤氏和隋文帝的爱情有浪漫，但更多的是传统的美德。独孤皇后与隋文帝约定：“此生永远相爱，海枯石烂，贞情不移，誓不愿有异生之子。”想到妻子与自己患难与共数十年，总是一心一意辅助自己，惠心可嘉，隋文帝心中一热，即答应了皇后的誓约。事后，隋文帝还颇为自豪地对大臣夸耀道：“朕旁无姬侍，五子同母，可谓真兄弟也！岂若前代，多诸内宠。”
其实，独孤皇后之所以限制文帝有同父异母之子，也是出于提防异母之子夺位争权的考虑。当然，当时隋文帝正在致力于国家大事，无心在后宫脂粉堆中取乐，而贤慧干练的妻子所推行的种种措施，正与他的朝政改革可以密切配合，他自然是极力支持的。
一代皇后和一代皇帝在爱情上如此默契，在历史上是非常少见的。
二是管住儿子。
独孤皇后的这种性格，被他的次子晋王杨广所利用。杨广为夺嫡，先是伪装孝顺、俭朴，得到母亲独孤氏的欢心。而太子杨勇，身边的女人很多，生活也奢侈浪费。独孤氏虽然贵为皇后，但归根到底总是女人，总难免从女性心理去看待国家大事。独孤氏不许文帝另找别的女人，推而广之，也不喜欢自己的儿子和朝中大臣宠幸妻子之外的女人。杨广利用母亲的这一特点，装出仅仅喜欢妻子萧氏，别无所爱的样子来。于是，杨广得到了母亲的支持，得到了宫中的强援。
她对隋文帝说：“广儿大孝，每听到我们派遣的使节到他的守地，他必定出城恭迎；每次谈到远离朝廷、父母，他都悲泣伤感；他的新婚王妃也可怜得很，广儿忙于政务根本无暇顾及她。哪里像勇儿与云氏，终日设宴取乐。勇儿真是亲近了小人啊！”她在抬高杨广的同时，还贬低了杨勇。由于独孤皇后的枕边风，杨勇的太子地位变得岌岌可危了。
偏偏在这时，独孤皇后为太子杨勇娶的元妃去世，而偏妃却生下了小王子。本来元妃的死就让独孤皇后耿耿于怀，如今太子又违反了她所订下的规矩——“后庭有之，皆不育之，示无私宠”。因此，偏妃生子成了太子杨勇的罪孽，使皇后对他大为不满。晋王杨广由他的守地扬州入京晋见母后，心怀叵测的他在独孤皇后面前火上加油，暗暗挑拨道：“太子对儿存有异心，屡次派人刺杀为儿，让儿十分惊恐。”独孤皇后本是一个非常精明的人，稍微理智些就不可能轻信杨广的惑言，但因为她已对杨勇产生了很深的成见，所以不假思索地就听信了杨广的一面之辞。怜爱和气愤的情绪一齐涌上她的心头，于是就坦白地对杨广说明了她的心意：“勇儿已不成器，抛开正室，专宠云氏，有我在他尚且敢欺负你们兄弟，倘若他成天子之后，太子竟是庶出，你们兄弟还得向偏妃云氏俯首称臣，讨得生路啊！”
因此，在开皇二十年十月，隋文帝在独孤皇后主张下，以太子“情溺宠爱，失于至理，仁孝无闻，昵近小人”的罪名而将他废为庶人。一个月后，在独孤皇后的授意下，晋王杨广被立为太子。
三是管住大臣。
管了儿子，独孤皇后还要管大臣。高相国是隋国的开国元老，而且与独孤皇后娘家有深厚的交情，本是德高望重，但是皇后的制度也要对他生效。高相国的原配夫人去世之后，高相国伤心欲绝，曾忧伤地对独孤皇后说：“瑟弦骤断，惟斋居诵经而已。”
此言曾深受皇后的赞叹。
谁知不久之后，相国府中锣鼓喧天，传出相国庆祝爱妾生子的消息。隋文帝尚祝贺相国晚年得子，独孤皇后却火冒三丈，认为高相国表里不一，表面上痛念亡妻，暗地里却宠爱小妾，竟致小妾生子。于是独孤皇后天天在枕边向文帝絮叨高相国的不是。隋文帝终于架不住皇后软硬兼施的请求，将当政20年、功绩显赫的高相国以“表里不一、不堪信任”之名，罢免了丞相之职，让他回乡养老去了。
四是管住妃子。
自古红颜多祸国。独孤皇后为了保证隋朝长治久安，首先想到的就是帮助皇夫杜绝后宫内讧。她想起前朝的一首诗“小怜玉体横陈夜，忽报周师入晋阳”，这首诗真实描写了前朝亡国的故事。
她先从皇夫那里要来大权，为她的改革提供了政治和组织保障。
她改革的措施包括，整理了宫内体制，废除三妃六嫔之惯例；提倡简朴，禁止宫中女子浓妆华服，并对她们的言行举止都有严格的规定，不允许嫔妃随意亲近皇帝。整个后宫在独孤皇后的把持之下，凡事有制度规范，事事有章可循，整个后宫形成了一种静谧肃穆的风格。
过于严厉的压抑就容易造成逆反心理，虽然文帝出于国政之需的考虑，对独孤皇后严治内宫的种种制度表示认可和服从，但从他内心感受来说，对于这些清规戒律他早已厌烦了。宫中的大臣、妃子及孤独氏的儿女虽然都表面上迎合，心里却不服。当时的后宫，正有一种“风雨欲来风满楼”的气氛。
开皇二十一年秋天，独孤皇后卧病中宫。隋文帝带了一个小太监散步来到宫中后花园纳凉，信步走到仁寿宫时，忽然听到长廊的尽头响起了清脆的歌声。此女是北周旧将尉迟迥的孙女，尉迟迥被消灭后，该女被没入宫中。尉迟女有美色，隋文帝一下子被她的灵秀活泼吸引住了。长年埋头于枯燥繁重的国事中，身边又时时守着一位严谨的妻子，文帝多少有些乏味，这里猛一见到活泼可人的美女，他久已泯灭的春心不禁开始复苏，当天夜里就留宿在仁寿宫。第二天清晨，隋文帝猛然惊醒，发觉天已大亮，超过了平时上朝的时间，他不忘自己的责任，匆匆起身赶往朝阁。
尝到甜头后，刚刚下朝，文帝就又去私会尉迟女，谁知到了昨日此门中，“这里的黎明静悄悄”。文帝一问，才知道尉迟女已被独孤皇后乱棒打死了。
他顿觉伤心失意之极，心想：这皇后管得太宽了，我堂堂一朝天子竟然保护不了一个心爱的女子，真是太窝囊了！于是他拂袖而起，骑上一匹骏马，负气出走，跑到深山的一所寺庙中躲了起来。众大臣闻讯急忙寻到寺中，恳请隋文帝回宫，隋文帝感叹地说：“朕贵为天子，而不得自由！”
应该说，孤独氏铁腕治理后宫，出发点是好的，也取得了令人瞩目的成效，但是，从另一个角度看，她也限制了人的自由，在某种程度上扼杀了人性。在当时，皇帝除皇后之外，还有诸多嫔妃，皇帝宠幸哪个都是合情、合理、合法的。孤独氏这一招，实在做得很绝！
然而，国不能一日无君，文帝在众人的央求下，无奈地随大臣返回宫中。
隋文帝盛怒之下，本想下诏废黜独孤皇后，但念及夫妻朝夕相处，患难与共，又想妻子之举也是为了辅助自己治国，出发点也是对的，就不了了之。而心高气盛的独孤皇后，因病中气恼又加上皇帝出走而受惊，小疾酿成了大病，数月之后，一命呜呼。
独孤皇后一死，隋文帝虽然感到失去了一条得力的臂膀，但也没了约束，开始宠幸宣华、容华二位夫人。毕竟是六十几岁的人了，怎禁得住这双斧劈柴也！时间不长，到仁寿四年秋七月，文帝便病卧仁寿宫。
躺在病榻上，他感慨万千地对左右道：“假使皇后在，吾不及此！”有感念，有懊悔，更有辛酸，到这时他才真正领悟了贤明的独孤皇后的一片苦心。
独孤皇后铁腕严治后宫之事，被后世广为传颂。独孤皇后成了历史上有名的“妻管严”。虽然有人评说她的制度和手段太过于严厉，有伤他人感情；然而，处于她那种位置，她若没有得力措施，哪能治理出一个秩序谨严的后宫，从而让隋文帝专心致力于朝政呢？
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