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《大街》是刘易斯的第一部成功之作。作品艺术地再现了二十世纪初美国社会的现实，批判地揭露了资产阶级市侩的庸俗心理和生活，向人们揭示了美国病态社会的某些局部细节。刘易斯企图告诉人们“上帝创造了国家；人创造了城市，而魔鬼则创造了乡村。”乡村和城市一样，到处都充满了虚伪、不平、欺压和邪恶。以往文学中充满浪漫情调的郊野变成了龌龊的市侩习气的滋生地。
《大街》问世之后，一时轰动全国，竞相传颂，连续印刷数十版，许多大学还用它作教材。它被公认为是美国文学中最出色的地方主义教科书，连“大街”一词也成了美国中西部社会保守生活的代名词。小说中维妙维肖的人物和逼真的街道场景立即使索克萨特镇的居民觉得作家写的就是他们自己和他们居住的小镇，可是，当他们体味出自己在作品中成了嘲讽挖苦的对象时，一下子恼怒起来。这逼得刘易斯不得不出来声明：《大街》里的高弗镇不是明尼苏达的索克萨特镇。
1922年，刘易斯又出版了他的第二部成功之作——长篇小说《巴比特》它标志着，作者的目光从乡村小镇转向了城市和商人。小说的主人公乔治·巴比特是俄亥华城的一位殷实的地产经纪商，是一个个性十足、精力充沛的人。在俄亥华城的高等住宅区，他有一幢令人羡慕的现代化房子和一位贤妻良母型的温柔妻子。他无论是买卖经营还是社交活动都得心应手，成了俄亥华城里有影响的人物。
巴比特感情奔放又溢于言表，对自己和社会的现状不满，颇有一种不循规蹈矩的反抗精神。他为了追求所谓的自由新天地，投身到过去敌对的自由主义派阵营，与一帮寻欢作乐、玩世不恭的人混在一起。不久后，自由主义分子的名声使他丧失了社会上显要人物的支持，眼看企业和买卖即将垮台，在妻子的规劝下，他不得不重新回到传统的势力范围中来，恢复了保守派的政治立场，成了一个思想空虚，毫无个性、满嘴陈词滥调的市侩。虽则暗地里还怂恿自己的儿子与情人私奔，但在公开场合他是决计不敢再违背社会舆论了。
在这部小说，作者以嘲讽的笔触成功地塑造了一个美国中产阶级的典型，揭露了美国商人空虚无聊的精神生活。巴比特这个人物形象成为世界文学中一个生活自满、思想贫乏而溢于言表的艺术典型。“Babbitry”（巴比特式的）变成英语中用来形容这类人物的词语。
另一方面，刘易斯对巴比特这个人物也不是一味嘲讽，他对于巴比特仍怀有恻隐之心。小说提出了一个深刻的社会问题，巴比特的空虚可笑，原因不在他自己，而在于美国的社会制度。巴比特不过是这个制度下的一个牺牲品，他的个性是被社会所扼杀的。任何一个富有个性的人，为了生存，都不得不按美国社会的生活模式随机应变，成为一个呆板迂腐的活物。杜利在《辛克莱·刘易斯的艺术》中指出：“巴比特道德上的过失还是情有可原。他试图冲破陈规陋习，然而认识到要那样做就得身败名裂。大小巴比特只不过是那些地道恶棍手中的卒子。”但是，有谁能拯救巴比特式的人物呢？刘易斯自己也开不出药方，就象书中结尾时巴比特那样，把希望寄托在孩子们身上，他们也许会比自己更充实些，这自然只是一场虚幻的梦。
《巴比特》出版后，销售量经久不衰，连续再版，这是作品所独有的风格带来的显著效果。用刘易斯自己的话说：“‘风格’就是一个人表达他的感情的方式。它得依靠两种东西：第一，他要有感情，其次，他要有从阅读和谈话得来的足以表达感情的语汇。没有足够的感情，没有语汇，他就没有风格”。 （《谈风格》）我们可以从《大街》中体验到他的另一种风格，即对美国社会精神实质的透视和剖析。
在完成《巴比特》以后，刘易斯原想写一部关于劳资关系的小说，去芝加哥搜集素材时，结识了一位名叫保尔·克鲁夫的医生。保尔向刘易斯讲起了医生的诚实问题，刘易斯听后，很感兴趣，决定请保尔提供科学资料，刘易斯自己则动手写他想写的以医生为题材的小说《艾罗史密斯》。
《艾罗史密斯》（9125）描写同名主人公从小崇拜乡村医生，长大后进入温内麦克大学医学院，受马克斯·戈特利布医生的影响，决心终身为医学研究奋斗。艾罗史密斯与实习护士利奥拉结婚后当过普通医生和卫生官员，后来又到纽约市著名的麦克卡学院当研究人员。西印度圣休伯特岛发生时疫后，艾罗史密斯前往该岛运用自己的研究成果为人们消灾除病。妻子利奥拉不幸染病去世，艾罗史密斯悲痛欲绝。然而献身科学探索的精神鼓舞着他继续奋斗。回到麦克卡学院后，艾罗史密斯娶富有的社会名流乔伊斯为妻，自以为从此可专心于科学研究。可是学院的层层官僚主义使艾罗史密斯无用武之地。最后，他辞去了学院的工作，去佛蒙特州森林区一家独立的小研究所继续他的科学研究。
《艾罗史密斯》是现代美国文学史中最早以医生为题材的小说，揭露了二十年代美国医务界和医学界腐败的社会现象。艾罗史密斯为不能有真正的科学研究自由而感到苦恼，他的出走是对不讲医学道德的经济观点的批判。他是充满浪漫主义的激情的真理追求者。《艾罗史密斯》在情节上比《大街》及《巴比特》更有趣，故事情节发展的节奏快，叙事和科学细节有机地结合，艺术上更加成熟。
这时，刘易斯已经成为文坛上的一位名人，普利策文学奖评委会决定奖励刘易斯的 《艾罗史密斯》。但是，刘易斯以《大街》和《巴特立》没有获得该奖为由，拒绝接受这一次的普利策文学奖。
《艾尔·甘特立》（1927）在某种意义上是《大街》和《巴比特》的继续，作者继续探索美国的社会问题。小说集中描写了一个宗教骗子的政事。艾尔默是大学足球队队员，以酗酒闹事而闻名全校，绰号“地狱猫”。他根本不信教，由于一连串的偶然原因，他在一夜之间“改恶从善”，进了神学院，成了被教会感化的活标本。他毕业后成为牧师，尽管身份变了，艾尔默本性如故。他在教会里鬼混，酗酒，勾引女青年下水。后来与一个女传教士合伙，巡回布道，募集捐款，跟经营买卖一样，大发其财。为了伪造效果，他收买流氓，让他们假装被感化。对于知道他底细的同行，他则下毒手置于死地。作者通过艾尔默这样一个灵魂肮脏、手段卑劣的骗子能够在宗教界飞黄腾达这一现象，指出宗教在美国已成为窒息人民思想、危及人们生存的势力。由于小说对宗教的伪善鞭辟入里，致使保守派暴跳如雷，大骂“有伤风化”；小说被改编成戏剧、电影后，上演时也遭到过阻挠。另一方面，许多文艺评论家站出来热情地肯定这部小说，成千上万的读者争购此书。因此，这本书成为美国文学史上少有的争论最甚的一部文学作品。
自《大街》和《巴比特》发表以后，刘易斯开始名扬海内外，他的作品很快传遍欧洲各国，使他在国际文坛上成为引人注目的美国小说家。可以说，许多国外读者是根据刘易斯的作品来了解美国的。1930年11月，他因为“描述的刚健有力、栩栩如生和以机智幽默创造新型性格的才能”获得诺贝尔文学奖，成为美国文学史上第一个获得这个荣誉的作家。这不仅意味着对刘易斯本人成就的承认，而且还意味着国际文坛终于承认了一个独立的美国文学的存在，以英国的文学趣味为标准的时代已成过去。刘易斯创造了地地道道的美国风格：粗犷，充满讽刺诙谐，具有“文献”式的真实性。他善于在含蓄的陈述中表现出最大鄙夷，擅长滑稽的模仿；他的形象与比拟充满乡土气息；在现实主义描写方面，他铺开的美国生活画面是那样广阔，可以跟德莱塞媲美；在讽刺幽默方面，他的贡献是独特的。
在斯德哥尔摩举行的发奖仪式上，刘易斯作了题为《美国对文学的恐惧心》的演说。他无情地抨击了美国的保守、沉闷、学院派的批评家和商业化倾向对真正的文艺创作的恐惧以及由于恐惧而进行的扼杀，“我们美国的教授希望文学是清晰的、冷静的、纯洁的”。他指出美国物质文明与精神文化发展之间的不平衡；并认为在这种气候里，一切真正的艺术家必然是孤独的。他又以极大的热情赞扬了以德莱塞为代表的美国二十世纪新现实主义作家群在创作道路上披荆斩棘的伟大精神，对未来的美国文学寄予了热烈的信心。
我们完全可以把这篇著名的演说看成是刘易斯创作思想的公开披露，也是他为保卫美国真正的现实主义所作的一次重要努力。虽则由于刘易斯晚年声誉的衰退使他未能给美国文坛带来更为重大的影响，但他在这次演说中无疑为广大真正忠实于现实主义的美国作家们说出了心里话。
刘易斯获得诺贝尔奖金时已经四十六岁，他成为闻名世界而十分富有的作家。可是，就从这个时候起，他身体日渐虚弱，创作才能开始衰竭。虽然他一如既往地继续关注当代问题，坚持对自由价值的信念；但作为作家，刘易斯已失去对现实的真正把握。他虽然还在不断出书，而且销路很好，但他在美国文坛的地位和影响急剧下降。刘易斯晚期作品唯一值得一提的是他1847年创作的长篇小说《王孙梦》，它反映了美国统治阶级对黑人的歧视和迫害，接触到了美国国内严重的民族问题；但是写得过于简单、粗糙。
刘易斯晚年单身旅居欧洲，平日嗜好饮酒。1951年1月10日病逝于罗马。
刘易斯是在第一次世界大战动荡的年代开始创作的，由于对美国中西部那些精神空虚的中产阶级生活的透彻了解，因此他能在作品�