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英深相结。周延儒内召，大铖辇金钱要之维扬，求湔濯。延儒曰：「吾此行，谬为东林所推。子名在逆案，可乎？」大铖沉吟久之，曰：「瑶草何如？」瑶草，士英别字也，延儒许之。十五年六月，凤阳总督高斗光以失五城逮治。礼部侍郎王锡兗荐士英才，延儒从中主之，遂起兵部右侍郎兼右佥都御史，总督庐、凤等处军务。
永城人刘超者，天启中以征安邦彦功，积官至四川遵义总兵官，坐罪免，数营复官不得。李自成围开封，超请募士冠协击，乃用为保定总兵官，令率兵赴救。超惮不敢行，宿留家中，以私怨杀御史魏景琦等三家，遂据城反。巡抚王汉讨之，被杀。帝乃命士英偕太监卢九德、河南总兵官陈永福进讨。明年四月，围其城，连战，贼屡挫，筑长围困之。超官贵州时，与士英相识，缘旧好乞降。士英佯许之，超出见，不肯去佩刀。士英笑曰：「若既归朝，安用此？」手解其刀。已，潜去其亲信，遂就缚。献俘于朝，磔死。时流寇充斥，士英捍御数有功。
十七年三月，京师陷，帝崩，南京诸大臣闻变，仓卒议立君。而福王由崧、潞王常淓俱避贼至淮安，伦序当属福王。诸大臣虑福王立，或追怨「妖书」及「挺击」、「移宫」等案；潞王立，则无后患，且可邀功。阴主之者，废籍礼部侍郎钱谦益，力持其议者兵部侍郎吕大器，而右都御史张慎言、詹事姜曰广皆然之。前山东按察使佥事雷縯祚、礼部员外郎周镳往来游说。时士英督师庐、凤，独以为不可，密与操江诚意伯刘孔昭，总兵高杰、刘泽清、黄得功、刘良佐等结，而公致书于参赞机务兵部尚书史可法，言伦序亲贤，无如福王。可法意未决。及廷臣集议，吏科给事中李沾探士英指，面折大器。士英亦自庐、凤拥兵迎福王至江上，诸大臣乃不敢言。王之立，士英力也。
当王监国时，廷推阁臣，刘孔昭攘臂欲得之，可法折以勋臣无入阁例。孔昭乃讼言：「我不可，士英何不可？」于是进士英东阁大学士兼兵部尚书、都察院右副都御史，与可法及户部尚书高弘图并命，士英仍督师凤阳。士英大愠，令高杰、刘泽清等疏趣可法督师淮、扬，而士英留辅政，仍掌兵部，权震中外。寻论定策功，加太子太师，廕锦衣卫指挥佥事。九月，叙江北历年战功，加少傅兼太子太师、建极殿大学士，廕子如前。十二月，进少师。明年，进太保。当是时，中原郡县尽失，高杰死睢州，诸镇权侔无统。左良玉拥兵上流，跋扈有异志。而士英为人贪鄙无远略，复引用大铖，日事报复，招权罔利，以迄于亡。
初，可法、弘图及姜曰广、张慎言等皆宿德在位，将以次引海内人望，而士英必欲起大铖。有诏广搜人材，独立逆案不可轻议。士英令孔昭及侯汤国祚、伯赵之龙等攻慎言去之，而荐大铖知兵。初，大铖在南京，与守备太监韩赞周暱。京师陷，中贵人悉南奔，大铖因赞周遍结之，为群奄言东林当日所以危贵妃、福王者，俾备言于王，以潜倾可法等。群奄更极口称大铖才，士英亦言大铖从山中致书与定策谋，为白其附珰赞导无实迹。遂命大铖冠带陛见。大铖乃上守江策，陈三要、两合、十四隙疏，并自白孤忠被陷，痛诋孙慎行、魏大中、左光斗，且指大中为大逆。于是大学士姜曰广、侍郎吕大器、怀远侯常延龄等并言大铖逆案巨魁，不可召。士英为大铖奏辨，力攻曰广、大器，益募宗室统昚、建安王统镂辈，连疏交攻。而以大学士高弘图为御史时尝诋东林，必当右己，乃言「弘图素知臣者。」弘图则言先帝钦定逆案一书，不可擅改。士英与争，弘图因乞罢。士英意稍折，迟回月余，用安远侯柳祚昌荐，中旨起大铖兵部添注右侍郎。左都御史刘宗周言：「杀大中者魏珰，大铖其主使也。即才果足用，臣虑党邪害正之才，终病世道。大铖进退，实系江左兴亡，乞寝成命。」有旨切责。未几，大铖兼右佥都御史，巡阅江防。寻转左侍郎。明年二月进本部尚书兼右副都御史，仍阅江防。
吕大器、姜曰广、刘宗周、高弘图、徐石麒皆与士英龃龉，先后罢归。士英独握大柄，内倚中官田成辈，外结勋臣刘孔昭、硃国弼、柳祚昌，镇将刘泽清、刘良佐等，而一听大铖计。尽起逆案中杨维垣、虞廷陛、郭如暗、周昌晋、虞大复、徐复阳、陈以瑞、吴孔嘉；其死者悉予赠恤，而与张捷、唐世济等比；若张孙振、袁弘勋、刘光斗皆得罪先朝，复置言路为爪牙。朝政浊乱，贿赂公行。四方警报狎至，士英身掌中枢，一无筹画，日以锄正人引凶党为务。
初，举朝以逆案攻大铖，大铖憾甚。及见北都从逆诸臣有附会清流者，因倡言曰：「彼攻逆案，吾作顺案与之对。」以李自成伪国号曰顺也。士英因疏纠从逆光时亨等；时亨名附东林，故重劾之。大铖又诬逮顾杲及左光斗弟光先下狱，劾周镳、雷縯祚杀之。时有狂僧大悲出语不类，为总督京营戎政赵之龙所捕。大铖欲假以诛东林及素所不合者，因造十八罗汉、五十三参之目，书史可法、高弘图、姜曰广等姓名，内大悲袖中，海内人望，无不备列。钱谦益先已上疏颂士英，且为大铖讼冤修好矣，大铖憾不释，亦列焉，将穷治其事。狱词诡秘，朝士皆自危，而士英不欲兴大狱，乃当大悲妖言律斩而止。
张缙彦以本兵首从贼，贼败，缙彦窜归河南，自言集义勇收复列城，即授原官，总督河北、山西、河南军务，便宜行事。其他大僚降贼者，贿入，辄复其官。诸白丁、录役输重赂，立跻大帅。都人为语曰：「职方贱如狗，都督满街走。」其刑赏倒乱如此。大清兵抵宿迁、邳州，未几引还。史可法以闻，士英大笑不止，坐客杨士聪问故。士英曰：「君以为诚有是事耶？」乃史公妙用也。岁将暮，防河将吏应叙功，耗费军资应稽算，此特为序功、稽算地耳。」侍讲卫胤文兼给事中，监高杰军。杰死，胤文窥士英指，论可法督师为赘。士英即擢胤文兵部右侍郎，总督杰营将士以分其权，可法益不得展布。
先是，左良玉接监国诏书，不肯拜，袁继咸强之，乃开读如礼。而属承天守备何志孔、巡按御史黄澍入贺，阴伺朝廷动静。澍挟良玉势，当陛见，面数士英奸贪不法，且言尝受张献忠伪兵部尚书周文江重贿，为题授参将，罪当斩。志孔亦论士英冈上行私诸罪。司礼太监韩赞周叱志孔退，士英跪乞处分，澍举笏直击其背曰：「愿与奸臣同死。」士英大号呼，王摇首不言者久之，赞周即执志孔候命。王因澍言意颇动，夜谕赞周，欲令士英避位。士英佯引疾，而赂福邸旧奄田成等向王泣曰：「上非马公不得立，逐马公，天下将议上背恩矣。且马公去，谁念上者？」王默然，即慰留士英。士英亦畏良玉，请释志孔，而命澍速还湖广。故都督掌锦衣卫刘侨者，尝遣戍，由周文江贿张献忠，受伪命，为锦衣指挥使。及良玉复蕲、黄，侨削发逃去，澍持之急。而士英纳侨贿，令讦澍，遂复侨官，削澍职。寻以楚府中尉言，逮澍。良玉令部将群哗，欲下南京索饷，因保救澍。袁继咸为上疏代澍申理，士英不得已，乃免逮。澍遂匿良玉军中，良玉与士英由此有隙。及伪太子狱起，良玉遂假为兵端。
太子之来也，识者指其伪，而都下士民哗然是之。时又有童氏者，自称王妃，亦下狱。督抚、镇将交章争太子及童妃事。王亟出狱词，遍示中外，众论益籍籍，谓士英等朋奸，导王灭绝伦理。澍在良玉军中，日夜言太子冤状，请引兵除君侧恶。良玉亦上疏请全太子，斥士英等为奸臣。又以士英裁其饷，大憾，移檄远近，声士英罪。复上疏言：「自先帝之变，士英利灾擅权，事事为难。逆案先帝手定，士英首翻之。《要典》先帝手焚，士英复修之。越其杰贪焚遣戍滥授节钺。张孙振赃污绞犯，骤畀京卿。他如袁弘勋、杨文、刘泌、王燧、黄鼎等，或行同狗彘，或罪等叛逆，皆用之当路。己为首辅，用腹心阮大铖为添注尚书。又募死士伏皇城，诡名禁军，动曰废立由我。陛下即位之初，恭俭明仁，士英百计诳惑，进优童艳女，伤损盛德。复引用大铖，睚眦杀人，如雷縯祚、周镳等，锻炼周内，株连蔓引。尤其甚者，借三案为题，凡生平不快意之人，一网打尽。令天下士民，重足解体。目今皇太子至，授受分明。大铖一手握定抹杀识认之方拱乾，而信朋谋之刘正宗，忍以十七年嗣君，付诸幽囚。凡有血气，皆欲寸磔士英、大铖等，以谢先帝。乞立肆市朝，传首抒愤。」疏上，遂引兵而东。士英惧，乃遣阮大铖、硃大黄、黄得功、刘孔昭等御良玉，而撤江北刘良佐等兵，从之西。时大清兵日南下，大理少卿姚思孝，御史乔可聘、成友谦请无撤江北兵，亟守淮、扬。士英厉声叱曰：「若辈东林，犹藉口防江，欲纵左逆入犯耶？北兵至，犹可议款。左逆至，则若辈高官，我君臣独死耳！」力排思孝等议，淮、扬备御益弱。会良玉死，其子梦庚连陷郡县，率兵至采石。得功等与相持，大铖、孔昭方虚张捷音，以邀爵赏，而大清兵已破扬州，逼京城。
五月三日，王出走太平，奔得功军。孔昭斩关遁。明日，士英奉王母妃，以黔兵四百人为卫，走浙江。经广德州，知州赵景和疑其诈，闭门拒守。士英攻破，执景和杀之，大掠而去。走杭州，守臣以总兵府为母妃行宫。不数日，大铖、大典、方国安俱仓皇至，则得功已兵败死，王被擒，次日，请潞王监国，不受。未几，大兵至，王率众降，寻同母妃北去。此即大器等之所议欲立者也。
杭州既降，士英欲谒监国鲁王，鲁王诸臣力拒之。大铖投硃大典于金华，亦为士民所逐，大典乃送之严州总兵方国安军。士英，国安同乡也，先在其军中。大铖掀髯指掌，日谈