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大旱导致更多的自然灾害，如蝗灾和鼠疫的爆发。蝗灾最初出现在陕西的渭河两岸，然后陆续向关中、河南、淮河、长江一带发展。到崇祯十三年（1640年），除江汉平原一带灾害较轻外，黄河、长江两大流域的中下游及整个华北平原成为蝗灾的重灾区。鼠疫也流行开来。崇祯七、八年，鼠疫首先在山西太原府的兴县出现，“天行瘟疫，朝发夕死。至一夜之内，一家尽死无孑遗。百姓惊逃，城为之空”。此后，鼠疫迅速从北向南漫延。北直隶大名府，“人死十之五六，岁大凶”。河南阳武县“死者十九，灭绝者无数”。荥阳县甚至出现了“民死不隔户，三月路无人行”的悲剧情形。
由于旱、蝗、鼠疫等自然灾害的交相出现，百姓死亡甚众。据估计，万历八年（1580年）至十六年，北方地区因旱、蝗和鼠疫而死亡的人口达700万人之多。而崇祯年间北直隶的疫区内更有40％以上人口死亡，人口由崇祯初年的1095万人下降至730万人；山西人口由崇祯三年的1024万降至620万人；河南人口可能下降了50％左右，只剩下820余万人。陕西、山东等地的死亡人口也都在数百万以上。幸存下来的灾民为求生存，初则三五成群，后则数十百千人聚结一起，组成了一股股“盗贼”、“土寇”、“流民”或“流贼”等。他们如涓涓细流，逐渐汇成汹涌澎湃的惊涛骇浪，组合成为一支又一支声势浩大的农民起义军，成为灭亡明王朝的巨大力量。
天灾既已发生，人祸也接踵而来。地方官员们担心本地出现民变会影响到自己的政绩和升迁，不如实上报，尽可能大事化小，小事化了。他们不顾百姓死活，不去设法救济安置，反而继续催逼税赋钱粮，追索历年积欠，引发百姓更大规模的逃亡。由于明政府规定：一户逃税，同里甲的农户要受到连累、代纳逃户的赋役，如此只会引起百姓更大规模的反抗浪潮。陕西“流贼”作乱的奏报越来越多，言辞越来越激烈，原陕西三边总督服毒自杀。崇祯帝任命左副都御史杨鹤为陕西三边总督，负责陕西等西北地区的“剿匪”事务。然而，朱由检在“剿”和“抚”的态度问题上却举棋不定，他的基本态度是“息事宁人”，只要能把叛乱平息下去，就万事大吉。杨鹤说，招抚赈济和解决农民复业最为紧要。他认为：只有解决农民的生产生活问题，才有可能彻底平息动乱；如果一味镇压，虽可以弹压一时，却无法恢复社会生产，参加起义的农民只会更多，后患更加严重。听了杨鹤头头是道的招抚言论，崇祯帝同意了招抚计划，并派御史吴带帑银十万两到陕西放赈，“招抚流盗”。招抚工作最终失败。究其原因，主要在于明政府在当时条件下无法解决农民生存的根本问题，发放的少许赈恤银很快就花光了，官府一时又拿不出更多的钱粮解救饥民。为了生存，饥民只好再次拿起武器。
崇祯四年的招抚既已失败，崇祯帝转而使用剿杀的手段。他提升原延绥巡抚洪承畴任陕西三边总督，全力镇压在山西和陕西的农民军。洪承畴有谋有勇，对陕西军民情况颇为熟悉，他率领陕西、甘肃、宁夏等地兵马，四面出击。到崇祯四年底，在不到一年的时间里，陕西境内的几支比较强大的义军均被镇压下去。剩余的农民军采用了更为灵活的游击战术，千里跃进，声东击西，取得一系列重大胜利。崇祯八年正月十五日，一支农民军突入防守空虚的明中都凤阳城，纵火焚毁了朱元璋的“龙兴之地”；皇陵享殿、龙兴寺等都尽数被焚，义军还打出了“古元真龙皇帝”的大旗来欢庆胜利。
农民军的胜利引起了明廷朝野上下的极度震惊，崇祯帝身着素色布袍，亲自到太庙告祭祖宗之灵，下罪己之诏。同时，展开了对农民军更大规模的镇压，崇祯帝筹措白银百万两充作军费，调洪承畴的陕西兵出关，与中原各省的军兵会合，限期六个月消灭农民军。为配合行动，崇祯帝又任命杨嗣昌为兵部尚书，统筹全国军务。杨嗣昌认为，“安内方可攘外”，主张先全力剿灭农民军，再全力对付关外的满清贵族。为此，他提出了镇压农民军的“四正六隅十张网”的军事部署。具体而言，就是以陕西、河南、陕西和凤阳等四个农民军活动主要区域为“四正”，责成地方巡抚专责防守，以剿为主，以防为辅；延绥、山西、山东、应天、江西、四川等六个地区为“六隅”，设六个巡抚，以防止起义军进入各自的管辖地区，必要时参加联合协剿。“四正”和“六隅”结成“十张网”，犹如布下的天罗地网，企图一举全歼农民军。为配合这一宏大计划，他提出增兵增饷建议，加派“剿饷”，计280余万两。此举无异于饮鸩止渴，虽然杨嗣昌的剿杀计划在短时间内确实发挥了“强心剂”的作用，农民军严重受挫，一部分军队在高压之下主动投降明军。李自成军队的人数锐减，生存极其困难，而张献忠、罗汝才等也只得接受明廷的“招抚”。然而，复杂的社会矛盾不仅没有解决，而且越来越尖锐，大批灾民补充到农民军队伍里去。他们英勇无畏，抱着赴死的决心，掩埋好同伴的尸体，又继续战斗了。崇祯十四年新年刚过，李自成义军就攻克了洛阳、杀死福王。将没收的福王府大量的粮食与钱物分给贫困的百姓，并提出了“不当差，不纳粮”的口号，受到饥民的热烈欢迎。此后的一段时间，李自成农民军又多次攻打河南省城开封，转战于河南各地，基本消灭了明王朝在河南的抵抗力量。与此同时，张献忠也在湖广谷城重举义旗，转战豫皖，进军湖广、江西等地，在崇祯十六年五月占领武昌后，正式建立了大西政权。
《天朝落日》 第三部分晚明悲歌（2）
面对风起云涌的农民革命浪潮，明廷上下束手无策，崇祯帝内心早已方寸大乱，众大臣也深知现在的农民军已经难以消灭，没有人愿意担当统帅三军的重任。大家犹如热锅上的蚂蚁，难度时艰。兵部尚书杨嗣昌畏罪自杀，明朝再无“中兴大将”可用。崇祯帝哀叹说，“嗣昌死后，再也没有堪任的督师了”。崇祯十六年，崇祯帝钦点吴督师，前去镇压农民军，吴却提出种种苛刻的条件。崇祯帝大怒，下令将吴充军，改由孙传庭督师。孙传庭率领明王朝仅有的兵军进入陕西，旋即被李自成消灭。此后，崇祯手里基本上没有可以调动的军队了。
随着李自成农民军队伍的日益壮大，其革命目标也日渐明确。崇祯十五年冬，他们开始向各地派遣地方官，为建立对全国的统治做准备。崇祯十六年初，起义军在攻下襄阳后，改名为襄京，建立中央机构，并在政治、军事和经济上制定了一系列的措施。次年新年第一天，李自成在西安建国，号大顺，改元永昌。接着，李自成开始部署进攻北京的计划。崇祯十七年初，李自成的大军所向披靡，几乎兵不血刃，就攻打到北京城下。3月15日，大顺军抵达居庸关。17日，东路军抵达京郊高碑店，西路军抵达西直门外。北京城里只剩下五、六万羸弱不堪的军兵和数千太监“净军”，他们也无心恋战，或向城外空中放炮，或四散逃逸。中午时分，农民军发起了攻打彰义门、西直门的总攻。18日，农民军提出如果崇祯帝“逊位”，可以保他一条活命。崇祯帝企图通过谈判拖延时间，以等待各地勤王兵的到来，农民将领看穿了他的意图，于当天深夜发动总攻。崇祯帝慌乱中安排三个儿子乔装打扮成普遍百姓的样子，希望他们混出京城，去联络南方明朝官军，卷土重来。绝望中的他回到后宫，把袁妃和周皇后招集过来，让宦官给他倒酒，一口气喝了几十杯，猛地挥剑砍向袁妃，将她刺死。周皇后转身回到宫内，自缢身亡。然后，他提剑四顾，歇斯底里地在后宫四处奔走，看到了长平公主在一旁哭哭啼啼，他悲愤地说：“你为什么要生在我的家里？”挥剑就刺。长平公平下意识挥臂遮挡，右臂被刺中，昏倒在地，血流不止。接着，他又刺伤或刺杀了几个小宫女和嫔妃。最后，他发疯似地亲自到前殿敲钟，企图召集百官上朝商量对策，百官早已做好了投降的准备，无人前来。19日凌晨，太监王相尧在宣德门投降，刘宗敏率领农民军浩浩荡荡由此开进北京城。在正阳门的兵部尚书张缙彦、在朝阳门的朱纯臣相继打开城门投降，农民军旋即控制了北京城。彻底绝望的朱由检，与宦官王承恩登上煤山万寿皇亭，赤足轻衣，自缢而死。在他的衣襟上写着：“逆贼直逼京师，皆诸臣误朕。朕死无面目见祖宗，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂，无伤百姓。”真是可悲可叹！一天后，人们在煤山一角发现了这位明朝末代皇帝的尸体，早已变得又冷又僵。农民军把他和周皇后的棺材移出宫廷，停在东华门外示众。4月初，又派人将他的尸体草草掩埋于昌平县的田贵妃墓中，这也就是明十三陵中的思陵。
明朝的灭亡，对于明朝的末代皇帝崇祯帝而言，是一场悲剧。崇祯皇帝在位的17年，是他本人度日如年的17年，也是大明帝国多灾多难的17年。此时的明朝内忧外患严重，如风中之烛