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建武四年（497），北魏孝文帝亲自率军南征雍州，围雍州刺史曹虎于樊城（今湖北襄樊市）。曹虎是齐武帝的腹心，齐明帝欲除而未遂，于是打算借刀杀人。齐明帝内定萧衍为雍州刺史，口授密旨，名为出兵增援，实为观望曹虎成败。萧衍与随后来援的五兵尚书崔慧景等人顿兵于邓城，不料不知内情的孝文帝率十余万骑兵前来打援。崔慧景慌忙撤兵，萧衍劝阻无效，兵遂大败。萧衍率众且战且退，又为北魏军将宇文福所破，伤亡惨重，损失二万余人。
萧衍虽然兵败，但不久就接替曹虎，先为辅国将军、监雍州事。永泰元年（498），又授持节、都督雍、梁、南北秦四州郑州之竟陵司州之随郡诸军事、辅国将军、雍州刺史。
禅代称帝齐明帝死，其子萧宝卷即位。当时扬州刺史始安王遥光、尚书令徐孝嗣、右仆射江祐、右将军萧坦之，侍中江祀、卫尉刘暄轮流值内省，分日帖敕，号称“六贵”。此外又有佞幸小人茹法珍、梅虫儿、丰勇之等八人，世称“八要”，以及中书舍人王咺之等四十多人，都擅权专政。在这种政治形势下，萧衍对其从舅录事参军张弘策说：“《诗经》说：‘一国三公，吾谁适从？’况且今天国有六贵八要，怎么可能指望稳定呢！政出多门，必生动乱。如果权贵们互相猜忌，彼此诛杀，那么雍州之地就是最好的避祸场所了。只要多施仁义，即可称雄西方。但是我的兄弟们都在京都，恐怕他们将无法避祸，要图大业，还应与我的哥哥萧懿商量。”
恰值萧懿卸任益州刺史，行郢州事。萧衍派张弘策前往郢，陈计于萧懿，认为应在猜防未生之时，召诸弟离京聚集于雍郢，然后以雍郢为基地，“世治则竭诚本朝，时乱则为国翦暴”，此为万全之策。萧懿拒绝了这一建议。但萧衍仍在永元元年（499），从京城接回了弟弟萧伟和萧憺。于是以襄阳为中心，积极发展军事实力，秘密制造各种器械，大量砍伐竹木，沉于檀溪，以便以后修造舰船。同时，又四处散布流言，说什么樊城是王气所在，萧衍住所上空有五色回转，状如蟠龙，为其起兵提供祥瑞。
不久，统治阶级内部矛盾激化。辅政大臣相继被诛，各种政治势力相互火并，萧齐皇朝面临着严重的统治危机，出现了权力真空状态。永元二年（500）十月，东昏侯萧宝卷又诛杀萧衍的哥哥尚书令萧懿，又遣巴西、梓橦二郡太守刘山阳西上，名为之郡，实欲攻袭萧衍。萧衍立即密召长史王茂、中兵吕僧珍、别驾柳庆远、攻曹史吉士瞻等人商量起兵大事。既定，在十一月遂召集全体僚佐，宣布起兵的决定，对大家说：“现在昏君当朝，穷凶极恶，诛杀朝贤，黎民涂炭。上天命我讨伐之。望你们疾恶如仇，与我共同举义。成事之日，将以功勋分别任命公卿将相，我决不食言。”于是建牙，招集甲士万余人，马千余匹，船三千艘，又尽出檀溪竹木安装舰船。
但是萧衍还不具备立即顺江东征的条件。当时，南康王萧宝融为荆州刺史；西中郎长史萧颖胄为行府州事，握有实权。荆州军事地位重要，又位于雍州和扬州之间，故其归属与否对萧衍和萧宝卷来说都是至关重要的。萧宝卷派遣刘山阳西上，目的也是联合萧颖胄共同进攻萧衍。萧颖胄虽对朝廷滥杀大臣颇感不安，但尚无起兵反抗的打算。而萧衍则认为：“荆州人向来害怕剽悍的襄阳人，加上荆雍二州可谓唇亡齿寒，荆州必将归附于我。若以雍荆二州之兵取建康，易如反掌。”于是他派与萧颖胄有亲戚关系的参军王天虎去江陵，捎给颖胄及其僚属每人一封信，诈称刘山阳打算袭击雍荆二州。萧颖胄对此半信半疑，一时下不了决心。等到刘山阳到达巴陵（今湖南岳阳市），萧衍再次派王天虎赴江陵。天虎走后，萧衍对张弘策说：“用兵之道，攻心为上。这次派天虎去江陵，我只捎二封信给萧颖胄和萧颖达兄弟，信上又说‘天虎口述’，而未给别人书函。我略施小计，并未对天虎面授机宜。等到颖胄兄弟询问天虎，天虎将无言以对。但天虎是萧颖胄的亲戚，所以荆州府的僚佐必然因此认为萧颖胄与王天虎合谋，共同向他们隐瞒真情，遂产生怀疑。消息传到刘山阳那儿，他将对萧颖胄存有戒心。这样，萧颖胄进退两难，则不得不归附于我，这是用两封空函安定一州。”
刘山阳进至江安（湖北公安市西北），闻讯后果然中计，迟疑十几天不肯进入江陵。萧颖胄无计可施，只好归属萧衍。王天虎愿以性命成萧衍大业，萧颖胄遂用王天虎首级诱斩刘山阳，送首萧衍，并建议选择吉日立南康王萧宝融为帝，在第二年（501）二月进兵建康。萧衍回答说：“今聚甲兵十万，举兵起事，所凭借的不过是众人一时激愤之情。如顿兵百日，不仅粮草自竭，而且必沮众志，难成大业。今大计已定，岂可中途而废！？”时萧衍部将又劝萧衍迎立萧宝融于襄阳，以取得挟天子以令诸侯的有利地位，然后再发兵东征。萧衍坚决予以拒绝，说：“如果大业不成，将自取灭亡；如功成业就，威振四海，则号令天下，谁敢不从！那时怎么可能受制于人呢？”
十二月，萧衍上表以萧宝融为相国。永元三年（501）一月，萧衍自任征东将军，以弟伟、憺留守襄阳，发檄文于京师，指斥萧宝卷悖德乱政，梅虫儿、茹法珍擅权专杀，声称替天行罚，废昏立明，遂率雍、荆、梁等数州之兵顺江而下。二月，军至汉口，初战失利，众将欲强攻郢、西阳、武昌等数城，萧衍加以制止。他采取了分割包围的战术，将几城团团围住，一方面等待江陵和湘中的后继部队，一方面准备粮草，以逸待劳，收卧取天下之效。三月，安康王即帝位于江陵，改永元三年为中兴元年，以萧衍为尚书左仆射，加征车大将军、都督征讨诸军事，假黄钺。
七月，萧衍指挥军队在巴口大破由建康前来增援郢州守军的十三军。于战俘中得江州刺史陈伯之的幢主苏隆之，派他去招降陈伯之。萧衍对众将说：“征讨不一定非要凭借实力，主要靠声威而已。今我大败十三军，陈伯之闻讯必然大惊失色。江州一纸檄文即可平定。”陈伯之遣苏隆之求萧衍不要进军江州。萧衍说：“陈伯之首鼠两端，可趁其犹豫时逼迫就范。”于是发兵江州。陈伯之不得不束甲投降。
同月，郢城及鲁山等地守敌因长期被围，不堪饥馑疾病，开城求降。萧衍命令对守城军民加以抚卹，死者均给棺材安葬。
九月，萧衍率军东取建康。一路风卷残云，很快就兵临建康城下。久受萧宝卷之苦的建康士庶纷纷出城迎接义师。萧宝卷驱逼二十余万人入台城，企图固守顽抗。但守城将士兵无斗志，先后请降。十二月，宫内禁卫军兵变，杀萧宝卷。萧衍兵不血刃，占领建康。他废萧宝卷为东昏侯，又斩王咺之等四十八个奸佞小人。他因功受录尚书事、大司马、扬州刺史等职，又封建安郡公，位极人臣。
但萧衍起兵的目的是代齐为帝。他根据所谓前代禅让故事，经过一系列合法程序，于中兴二年（502）四月，于建康即皇帝位。国号为梁，改元天监。萧衍时年三十八岁，是为梁武帝。
巩固统治的内外政策萧衍既然建立梁朝，遂贬齐和帝萧宝融为巴陵王，又打算以南海郡为巴陵国，徙王居之。尚书仆射沈约进言，称：“魏武帝曾说过‘不可慕虚名而受实祸。’”萧衍深以为然，派亲信郑伯禽杀了萧宝融。又以自幼残疾、口不能言的齐谢沐县公萧宝义为巴陵王。尽管如此，梁武帝对齐宗室仍很宽容，未像前朝一样尽诛之。他曾对齐宗室萧子恪和萧子范说：“凭借武力并不能得天下，如果没有期运，虽有项羽之力终将败亡。宋孝武帝生性猜忌，滥杀无辜，然而未被猜疑的人终于成为后患。齐武帝认为湘东王萧鸾庸愚而不疑，其子孙最终却死于萧鸾之手。所以有天命的人将不能为人所害。我攻下建康时，人们都劝我杀了你们以除后患，当时如果这样做了，谁敢说个不字！之所以未杀你们，是因为有鉴于东晋以来禅代之际，必然相互屠杀，有伤和气，使国祚不能长久。另外，梁代齐虽是革命，但毕竟与前事有所不同。我与你们虽非五服之宗，但仍是宗属，加上我的父亲又于齐初参预佐命，同甘共苦，情同一家，怎么可以在现在视你们如同路人？！你们兄弟二人若有天命，非我所能诛杀；若无无命，又何必杀之！只能表明我没度量而已。况且齐明帝萧鸾诛杀高帝、武帝子孙，我起义兵，不仅仅是为了自雪门耻，而且还是为了你们报仇。你们若能在建武、永元之世拨乱反正，我怎能不释戈拥戴呢？我是从齐明帝家取得天下，并非夺天下于卿家。你们仍是梁朝宗室，我将坦诚相待，你们也不要怀有见外之心。”萧衍虽然竭力掩饰他协助齐明帝上台的行为，但毕竟还是履行了他不滥杀的许诺。萧子恪兄弟十六人，皆仕梁，其中子恪、子范、子质子显、子云、子晖并以才能知名，历官清显，各以寿终。
梁武帝萧衍统治初期，尚能留心政务，对宋齐以来的种种弊端有所纠正。他上台伊始，除了将宫女二千赐与将士外，又下诏将凡属后宫、乐府、西解等处的妇女全部放遣。又废止东昏侯设立的淫刑乱役，禁绝除习礼乐、缮甲兵以外的一切浮费，提倡节俭。他身体力行，经常只穿布衣，食菜蔬。又虚己待下，采纳众议。他诏令公东府置木、石函各一，规定如果对在位者所未注意的政事欲加议论，可投谤木函；如果以功劳、才能、冤枉未为人所知，投石函。他曾以东昏侯的余妃为后宫，颇妨政事。范云劝谏而萧衍仍无改变。范云又与王茂共同进谏。范云说：“过去刘邦入关中，不沉湎女色，范增因此而对其远大志向感到畏惧。现在明公刚刚平定建康，天下都在拭目以待，�