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晋武帝司马炎代魏称帝后，对其政权支柱世家大族实行放纵的政策。因此社会上异常黑暗腐败，各级官吏蝇营狗苟，公相塞过，互相包庇。泰始四年（268），杜预针对这种情况，向晋武帝建议实行考课制度，按照官吏的实际情况评定优劣，然后区别对待，或迁或黜。但是杜预的建议没有为朝廷接受。
泰始六年（270）年初，杜预因得罪司隶校尉石鉴，被解除守河南尹的职务。六月，晋武帝启用他出镇边关，先为安西军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，他的对头石鉴也到达了这里。石鉴以安西将军的职务都督秦州诸军事，是杜预的顶头上司。当时，杜预所在的陇右地区很不安定，鲜卑人秃发树机能起兵造反，势力很大，晋武帝派去镇压的将领，不是战败，就是被杀。石鉴官报私仇，命令只有三百士兵，百匹坐骑的杜预出击。杜预识破石鉴的阴谋，不肯去送死。他顶撞石鉴说，草盛马肥的六月根本不适合同鲜卑人作战，另外政府军队的兵源给养问题也必须集中力量预先解决，所以交战的时间只能定在第二年的春天。杜预把他的意见归纳为“五不可，四不须”。杜预拒绝出兵，激怒了石鉴。石鉴找个罪名，将杜预逮捕送交给廷尉治罪。多亏杜预与皇室有婚姻关系，在“八议”的赦免范围，才保住性命，但仍丢掉了爵位。不久，石鉴在一次战斗中，被秃发树机能打得惨败，事实证明杜预的意见是正确的。
泰始七年（271）十一月，居住在山西地区的匈奴人在酋帅刘猛的带领下武装暴动。由于杜预明于筹略，善于规划，朝廷重新使用他参谋军国大谋。很快，他被任命为度支尚书，掌管政府的经济财政事宜。此后一直到咸宁四年（278），杜预一共担任七年的度支尚书。其间，因为石鉴的报复，他一度被免职，但为时很短。在任上，杜预共向晋武帝提出过五十多项治国治军的建议，其中包括常平仓的兴建、谷价的调整、盐运的管理、课调的制定和边防的建置等等。此外，他还充分施展自己的聪明才智，积极进行科学发明。社预制造成功人排新器，并复制出久已失传的欹器。为了解决洛阳的交通问题，他力排众议，主持修建了富平津大桥。在建桥过程中，从设计到施工杜预都付出了极大的心血。杜预发现当时通行的历法不合晷度，经过计算，纠正了其中的差舛，修订出《二元乾度历》。此历经过验证，终于取代时历，通行于世。
咸宁四年秋，兖豫诸州郡连降暴雨，西晋统治区域内大面积涝灾，晋武帝下诏求计。杜预曾前后两次上书陈述救灾计划。这两篇收在《晋书·食货志》中的奏章是后人研究晋代社会经济状况的重要文献材料。由于杜预对当时灾情作过调查研究，所以他对灾情原因的分析和所提出的救灾办法，比较符合实际情况。他指出，粗放滥垦、火耕水耨和水利设施（陂堨）年久失修是造成灾难性后果的根本原因。“陂堨岁决，良田变生蒲苇，人居沮泽之际。水陆失宜，放牧绝种，树木立枯，皆陂之害也。陂多则土薄水浅，潦不下润。故每有水雨，辄复横流，延及陆田。”杜预认为解决的办法只能是坏陂宣泻。“以常理言之，无为多积无用之水，况于今者水涝瓮溢，大为灾害。臣以为与其失当，宁泻之不蓄。”那些建造比较合理的“汉氏旧陂旧堨及山谷私家小陂，皆当修缮以积水”。对“魏氏以来所造立及诸因雨决溢蒲苇、马肠陂之类，皆决沥之”。“宜大坏兖豫东界诸陂，随其所归而宣导之。”至于灾民，除靠政府救济官谷外，还可以让他们借助水产作眼下日给。坏陂的计划如果能实现，“水去之后，填淤之田，亩收数锺。至春大种五谷，五谷必丰，此又明年益也”。杜预还建议把典牧不供耕驾的种牛租借给灾民。在上书中，杜预对西晋政府的办事效率表示忧虑。他谴责某些部门、个别官吏只从自身利害出发，彼此纷争，互相扯皮，使一些地区的救灾工作不能继续下去。三陈平吴策同年十一月，晋武帝改任杜预为镇南大将军。受命之后，杜预南下襄阳（今湖北襄樊市）接替已经去世的原荆州都督羊祜的职务，为即将开始的灭吴战争作战前准备。
当时，全国尚未统一，西晋王朝只有半壁河山，孙吴政权仍控制着长江中下游以南的地区。不过，孙吴的国力远比西晋要弱，再加上政局动荡，很难同西晋抗衡。晋武帝登位以后一直想发动灭吴战争，可是西晋朝廷内部的意见并不一致。除羊祜、张华等少数大臣支持晋武帝的想法外，大多数人态度暧昧。朝廷中的一些实力派人物，象贾充、荀勖等则持有不同见解，以致错过了一些灭掉孙吴的极好的战机。咸宁四年春天，荆州前线的晋军主帅羊祜突然病重，一直优柔寡断的晋武帝有些后悔，想让羊祜带病出征，但羊祜很快去世了。临终前，羊祜向晋武帝举荐杜预接替自己，认为他完全可以担此重任。羊祜举荐杜预，一方面是因为在朝廷内部的争论中，杜预始终站在羊祜一边，积极支持灭吴战争；另一方则是因为杜预具有卓越的军事才能。杜预驻守的襄阳是西晋南部边境荆州的首府。当时，西晋和孙吴各有一个荆州，形成南北对峙的局面。战争一开始，杜预的首要任务是夺取孙吴的荆州。
杜预到达荆州后，积极进行军事部署，同时派兵奇袭西陵。西陵（今湖北宜昌东南）是孙吴的西部边镇，战略位置十分重要。只要晋军能突破西陵，益州的水师就可以顺流而下，驰骋荆州。对于西陵的重要性，孙吴也早有注意。大将陆逊曾指出，西陵是孙吴的西大门，丢掉西陵则整个荆州不保。所以，从陆逊到他的儿子陆抗，从没有放松过对西陵的控制。但杜预发现自陆抗死后，吴主孙皓逐渐削减了这里的兵力。只是驻守在这里的总督是孙吴的名将张政；不除张政，西陵很可能成为未来战争中晋军前进途中的巨大障碍。于是，杜预实施了一条借刀杀人之计。他从军队中挑选了一批精壮的将士，突然偷袭张政。张政虽然对杜预的到来有所警惕，但万万没有想到，他一到任就来偷袭，由于没有准备吃了败仗。张政害怕孙皓惩罚他，没有如实报告情况。杜预早了解孙皓生性多疑，对臣下不很信任，故意把在西陵抓到的俘虏送到孙吴的首都建邺。孙皓果然中计，气急败坏地召回张政，任命武昌监刘宪接替他的职务。在大战之前，敌人将帅移易，军心动荡，这就为晋军的胜利创造了有利的条件。
咸宁五年（279）八月，杜预准备就绪后，上书晋武帝请求开战。这时，驻守在扬州前线的晋军主帅王浑上表声称孙吴要发倾国之兵攻打晋国。反对派乘机说三道四，弄得晋武帝对杜预的请战迟疑不决，最后竟同意将灭吴的计划推迟到下一年。
杜预得知晋武帝变卦，非常着急。他再一次上书，陈述自己的见解。他说，孙吴的兵力相当紧张，只能集中力量保住夏口以东，连西线也无力增援。杜预婉转地批评晋武帝听信谣言，放弃灭吴大计，实际上是纵敌养患，给敌人喘息的机会。他认为，灭吴战争胜券稳操，即使没有成功，也不会损失什么。对于杜预的上书，晋武帝仍然迟迟不置可否。杜预又急又气，第三次上书请求立即开战。他愤怒地批评反对派既不顾国家利益，又怕别人立功的阴暗心理和可耻行径。杜预还向晋武帝指出，由于我们要攻打吴国的消息已经泄露，吴国可能要采取对策，那必将给我们灭亡吴国的战争带来许多新的困难。当杜预的这次上书被人送到晋武帝那里的时候，大臣张华正在陪晋武帝下棋。张华立即推开棋盘，劝晋武帝不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。这时候，贾充、荀勖等人又出来大唱反调。大臣山涛竟然强词夺理地说：“外宁必有内忧。留下个吴国，可以避免内乱，说不定是件大好事呢！”由于杜预的几次上书，把攻打孙吴的形势剖析得一清二楚，晋武帝终于下定决心，立即发兵攻打孙吴。
功勋卓著这一年十一月，晋武帝调集大军二十多万，兵分六路，水陆齐进，大举进攻吴国。杜预在这次战争中并没有担任主帅，晋武帝只是任命他为西线指挥，具体任务是取江陵、占荆州，并且在荆州地区负责调遣益州刺史王濬的水师。
咸宁六年（280）正月，杜预命令他的军队包围江陵。江陵城防坚固，易守难攻。杜预不想在这里消耗时间和兵力，对它只是围而不歼。在切断了江陵和外部的联系之后，他立即调动一部分兵力向西进攻，夺取沿江的一些城池。一个漆黑的夜晚，杜预派遣几名得力的将领率领八百名精壮的士卒去偷袭江南的乐乡。这支部队在夜幕的掩护之下，人不知鬼不觉地渡过长江。他们按照主帅的计谋，一方面在山上到处点火，树立旗帜，虚张声势；一方面分兵袭击乐乡附近的各个要害地区。这样一来，把乐乡城里的吴军都督孙歆吓得坐卧不安，各处的吴军也人心惶惶，不敢随意行动。接着，杜预的这支人马就埋伏在乐乡城外，等待时机攻城。正巧，这时候有一支吴军从江岸返回乐乡；杜预的将士就乔装打扮，混杂在吴军的队伍里溜进城里，活捉了吴军都督孙歆。杜预设计巧取乐乡，使部下将士十分钦佩。他们都说：“主帅用计谋打仗，真是以一当万啊！”
在扫清江陵的外围之后，杜预很快拿下江陵，占据荆州。接着杜预挥师东进，配合其他地区各路晋军攻打孙吴的都城建邺。有人对连续进军产生了畏难情绪，在一次军事会议上提出，天气转热，雨水增多，北方士兵不服水土容易感染疾疫，应该等到冬天再继续进军。杜预不以为然，分析整个战争形势说：“现在我们接连取胜，士气大振，正需要一鼓作气。打仗好比劈竹子，只要劈开�