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扬州的西部地区属于江州，这是晋惠帝元康年间政府分割扬、荆十郡而设置的新州。司马睿的势力向西发展，必须要实现对江州的控制。而当时江州刺史华轶自认为受朝廷任命，不愿意服从司马睿以都督江州军事的名义所发布的命令，因此双方关系十分紧张。司马睿接受盟主的称号以后，没有理睬北方的求援，却对华轶加紧了行动。永嘉五年六月，他先把部将周访调至彭泽（今江西鄱阳湖北），对江州的治所豫章（今江西南昌市）构成军事压力，继而强令江州改易长吏。遭到华轶的拒绝后，司马睿命令扬州刺史王敦、历阳内史甘卓以及周访等人合兵攻打江州。由于下属的叛变，华轶兵败被杀。与此同时，司马睿还派兵赶走了豫州刺史裴宪，从而将势力范围接近了长江的中游地区。
永嘉六年（312）二月，从北方传来石勒准备兴兵南下的消息，建邺震动。石勒在苦县宁平（今河南郸城东）屠戮王衍等西晋大臣后占据许昌。不久，他引军骚掠豫州诸郡，临江而还，屯兵于葛陂。葛陂在今河南新蔡北，是周围三十里的大湖。它上承澺水（今洪河），东出■水、富水连结淮河。石勒在葛陂修堰筑垒，课农造舟，确实有由此渡淮入江，夺取建邺的打算。司马睿采取了相应的防范措施，将主力部队全部集中在寿春，任命熟悉水势的南士纪瞻为扬威将军，都督京口以南至芜湖诸军事。由于连降三个月的大雨，石勒的军队饥疾并臻。石勒听从谋士张宾的建议，取消南下计划，撤军北上。纪瞻乘势追击一百余里，江东形势才化险为夷。
永嘉六年十二月（313 年1 月），司马睿写信给流窜到沌口（今湖北汉阳东南）的荆州刺史王澄，要他到建邺担任军谘祭酒。王澄为王衍的胞弟。六年前，王衍曾为家族的长远利益作过一些规划，以王澄为荆州刺史就是他替自家安排的一条退路。王澄到任后，纵酒博弈，昏庸残暴。他在派部将镇压李骧领导的流民起义时，曾用欺骗手法将投降的八千多人尽沉江中，可谓凶残至极。杜彛鹨宸⑸螅杆俨熬Ｏ嬷钪荩醭吻鬃越ゴ颍绰盼艔｜所败。不久，荆益诸州都督山简的部将王冲又自称荆州刺史，把王澄打得四处奔逸，立足无所。正在仓皇之际，司马睿请柬的到来，对于王澄来说好象救星一般。他立即答应奔赴建邺，但途经豫章时，王澄因得罪王敦，被杀。王澄死后，司马睿派周f 接替王澄的职务，企图进占荆州。但由于受到流民军的攻击，周f 无法在荆州立脚。
永嘉七年（313）二月，刘聪将俘获的晋怀帝司马炽杀死。当年四月，凶信传到长安。已经占据长安的秦王司马邺开始称帝，这就是晋愍帝。晋愍帝即位后改永嘉为建兴，并任命司马睿为左丞相、大都督，负责都督陕东诸军事；以秦州刺史南阳王司马保为右丞相、大都督、负责都督陕西诸军事。这是愍帝借用历史上周公召公“分陕而治，挟辅天子”的典故，对司马睿等人实行的重封。愍帝企图通过这种方式拉拢他们，以调动各地晋军对刘聪、石勒进行一次军事反击，以期达到缓解汉将刘曜对长安的围困，并进而收复洛阳的目的。但是，司马睿以“方平定江东，未暇北伐”（《资治通鉴》卷八八）为由，拒不执行愍帝要他进攻洛阳的诏令。
在司马睿的下属中，也有人对此表示异议。居住在京口（今江苏镇江）
的军谘祭酒祖逖上书给司马睿，坚决要求出师北伐。祖逖的要求，使司马睿左右为难。因为在江南建立起一个偏安的小朝廷，是司马睿和王导的共同理想，所以他们无意于北方。但是他们又不愿意因直接拒绝祖逖的要求，而激怒一部分有着光复中原志向的南渡北人。最后，司马睿只得对祖逖采取敷衍的态度，一方面同意祖逖北伐，并任命他为奋威将军、豫州刺史；另一方面则既不供给武器铠甲，也不调拨士兵，只给一千人的粮廪和三千匹布，由祖逖自己去召募军队。
激烈的内部冲突司马睿无暇北顾并非完全是托词。在当时的南方，不仅荆州的动乱一直未平，就连腹心的扬州地区也出现了麻烦。义兴大族周f 曾因平定钱 有功被封为吴兴太守，但是在“三定江南”中周氏宗族所显示出的强大武力，已引起司马睿的疑虑和惧怕。所以尽管周f 治理吴兴颇有成效，却一直得不到建邺的信任。同时，周f 还要承受着司马睿心腹刁协等人轻视的压力，这就使得他羞愤万端，决意反抗。周f 联合东莱大族王恢，企图发动兵变把北方的大族赶下台，由南士取而代之。密谋不慎暴露，周f 将逃到他那里的王恢杀掉灭口。司马睿知道后不动声色，下令征调周f 入建康（愍帝称帝后为避讳由建邺改名）任镇东司马，行至中途，又改授建武将军、南郡太守。当周f 南行到达芜湖，司马睿复命他返回建康，改任军谘祭酒。周f 终于明白司马睿是在故意戏弄他，忧愤而死。临死前，他对儿子周勰讲，杀死他的是掌权的北方人，并要求周勰为他报仇。
周勰对于父仇刻骨铭心。建兴二年（314）年底，他利用吴人对司马睿政权的不满情绪，与父亲生前旧属吴兴功曹徐馥通谋，假借奉在家养病的叔叔丞相从事中郎周札之命，声言起兵进讨执政的王导、刁协。他到处收集兵力，当地土著豪强闻讯翕然响应，连孙皓的族人孙弼也在广德起兵配合。次年正月，徐馥杀死吴兴太守袁琇开始行动，周札之子周绩随即聚众响应徐馥。徐馥欲奉周札为主，但遭拒绝。由于叔父反对，周勰未敢冒然动作。司马睿闻变，准备发兵进讨。王导反对用兵。他说，多发兵容易给建康造成空虚，少发兵则不易平乱，不如利用周氏家族内部矛盾，派周札的侄子周莚去处理。周莚到达义兴后，设计将从弟周绩杀死，并迅速平定了事变。摄于周氏宗族在江南地区的门望和武力，司马睿既没有惩办周勰，也没有深究此事。为安抚吴人，他改任周札为吴兴太守，并提升了周莚的官职。
同在建兴三年（315），杜彛斓嫉牧髅衿鹨寰沼诒凰韭眍５木Ｖ荽淌诽召┐虬堋Ａ侥昵埃Ｖ荽淌分躥 被杜彛г阡彼渴比挝洳氐奶召┑木仍裴栊彝严铡Ｋ韭眍５骰刂躥 ，改任陶侃主管荆州。陶侃经过与杜彛氖渭ふ街螅胖鸾フ季萆戏濉Ａ髅窬捎谏送龉兀α坎恢А６艔｜被迫向司马睿请降，但遭拒绝。他复写信给南平太守应詹乞降。在应詹的建议之下，司马睿同意受降。但陶侃等人仍不肯停止对杜彛墓セ鳎艔｜只得再反。陶侃乘势将其击溃，杜彛芩烙诘馈２痪茫嬷菀猜淙胩召┲帧�
陶侃的成功，引起了王敦的嫉妒。王敦自永嘉五年击灭华轶后，一直坐镇江州，主管西线的军事。由于部属陶侃平定荆湘地区流民起义有功，司马睿封王敦为镇东大将军、加封都督江扬荆湘交广六州诸军事、江州刺史之职。王敦开始自行选置刺史以下的官吏，日益骄横跋扈。他乘陶侃在返回荆州的治所江陵之前辞行之机，将陶侃扣留。王敦改任陶侃为广州刺史，另派其从弟王廙去荆州出任刺史。但是荆州的将吏拒不接受王廙，而要求陶佩返回。王敦欲杀死陶侃，但顾虑与陶侃有姻亲关系的豫章太守周访干涉，故终未动手。陶侃被迫赴广州。到任后，他再一次显示出自己的政治才能，使那里长期动乱的局面迅速得到安定，切实巩固了江东政权对这一地区的控制。
自称帝时起，晋愍帝一直陷于困境之中。史称“长安城中，户不盈百，墙宇颓毁，蒿棘成行。朝廷无车马章服，唯桑版署号而已。众唯一旅，公私有车四乘，器械多缺，运馈不继”（《晋书·愍帝纪》），甚至连盗发汉帝陵所剩的劫余物资也尽纳内府。而汉主刘聪对长安的攻势一直未减，晋愍帝司马邺虽然又进封司马睿为丞相，并多次乞师救援，但始终未能盼到江南发来的一兵一卒。
建兴四年（316）十一月，晋愍帝司马邺在汉军的重围之下，内外断绝，兵疲粮竭，被迫出降。长安不守，汉将虏愍帝北去的消息传至建康，司马睿如果再没有表示，则无法向世人交待。于是，他装模作样地带领将士露宿野营，向四方发布檄文，声称要立即北伐救回愍帝。然而数天之后仍不见有真正的军事行动。为了收场，给自己解脱塞责，司马睿给丞相府的督运令淳于伯栽上“漕运稽期”的罪名，将其斩首。但这种拙劣的欺骗手法很难彰世人耳目，一时“百姓喧哗，士女纵观，咸曰其冤”（《晋书·刘隗传》），连司马睿的心腹刘隗也出面为淳于伯鸣不平，要求惩办与此事有关的周莚、刘胤等人。事情闹到了不好收场的地步，幕后主谋王导被迫出面承担责任，请求免职。司马睿终于承认，冤杀淳于伯是他的过失，但又表示对此案有牵连的人不再追究。
王与马共天下次年二月，弘农太守宋哲逃至建康。宋哲带来了愍帝临降前所写的诏书。诏书同意司马睿代他“统摄万机”，但对司马睿的称帝提出了一个附加条件，即是要他带兵北伐收复旧都，报仇雪耻。诏书含蓄地表露了愍帝对司马睿坐视危亡不救的怨恚和谴责。对此，司马睿的心情十分矛盾与不安。他哭着拒绝了下属要他上尊号的建议，并承认自己是罪人。不过，在经过一番忸怩之后，他还是接受了晋王的名号。司马睿按照魏晋丞相称王的惯例，“备百官，立宗庙社稷于建康”（《晋书·元帝纪》）。从这时起，偏居江南一隅的司马睿政权已成为晋王朝的唯一代表。
六月，刘琨等一百八十名北方将领怀着各样的目的联名上书给司马睿，进行劝进。司马睿拒而不受，一则由于愍帝未死，二是愍帝的附加条件对他有很大的压力。恰巧这时，祖逖在收复大片北方领土之后，又在谯县（今安徽毫县）打败石勒大军。司马睿借势